Μακροφάγο
Τα μακροφάγα (συντομογραφία Mφ, MΦ ή MP) είναι τύπος λευκών αιμοσφαιρίων του ανοσοποιητικού συστήματος που καταπίνει και αφομοιώνει οτιδήποτε δεν έχει, στην επιφάνειά του, πρωτεΐνες που είναι ειδικές για υγιή κύτταρα του σώματος, συμπεριλαμβανομένων καρκινικών κυττάρων, μικροβίων, κυτταρικών υπολειμμάτων, ξένων ουσιών, κ.λπ.[1][2] Η διαδικασία ονομάζεται φαγοκυττάρωση, η οποία δρα για να υπερασπιστεί τον ξενιστή από μόλυνση και τραυματισμό.[3]
Αυτά τα μεγάλα φαγοκύτταρα βρίσκονται ουσιαστικά σε όλους τους ιστούς,[4] όπου περιπολούν για πιθανά παθογόνα με αμοιβαδοειδή κίνηση. Λαμβάνουν διάφορες μορφές (με διάφορα ονόματα) σε όλο το σώμα (π.χ. ιστιοκύτταρα, κύτταρα Κούπφερ, κυψελιδικά μακροφάγα, μικρογλοία και άλλα), αλλά όλα αποτελούν μέρος του μονοπυρηνικού συστήματος φαγοκυττάρων. Εκτός από τη φαγοκυττάρωση, παίζουν κρίσιμο ρόλο στη μη ειδική άμυνα (έμφυτη ανοσία) και επίσης βοηθούν στην έναρξη ειδικών αμυντικών μηχανισμών (επίκτητη ανοσία) στρατολογώντας άλλα ανοσοκύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα. Για παράδειγμα, είναι σημαντικά ως παρουσιαστές αντιγόνου στα Τ κύτταρα. Στον άνθρωπο, τα δυσλειτουργικά μακροφάγα προκαλούν σοβαρές ασθένειες όπως η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος που καταλήγουν σε συχνές λοιμώξεις.
Πέρα από την αύξηση της φλεγμονής και την τόνωση του ανοσοποιητικού συστήματος, τα μακροφάγα παίζουν επίσης σημαντικό αντιφλεγμονώδη ρόλο και μπορούν να μειώσουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις μέσω της απελευθέρωσης κυτοκινών. Τα μακροφάγα που ενθαρρύνουν τη φλεγμονή ονομάζονται μακροφάγα Μ1, ενώ αυτά που μειώνουν τη φλεγμονή και ενθαρρύνουν την επισκευή των ιστών ονομάζονται μακροφάγα Μ2.[5] Αυτή η διαφορά αντανακλάται στον μεταβολισμό τους. Τα μακροφάγα Μ1 έχουν τη μοναδική ικανότητα να μεταβολίζουν την αργινίνη στο «φονικό» μόριο νιτρικό οξείδιο, ενώ τα μακροφάγα Μ2 έχουν τη μοναδική ικανότητα να μεταβολίζουν την αργινίνη στο «επιδιορθωτικό» μόριο ορνιθίνη.[6] Ωστόσο, αυτή η διχοτόμηση αμφισβητήθηκε πρόσφατα καθώς ανακαλύφθηκε περαιτέρω πολυπλοκότητα.[7]
Τα ανθρώπινα μακροφάγα έχουν διάμετρο περίπου 21 μικρόμετρα σε διάμετρο[8] και παράγονται από τη διαφοροποίηση των μονοκυττάρων στους ιστούς. Μπορούν να αναγνωριστούν χρησιμοποιώντας κυτταρομετρία ροής ή ανοσοϊστοχημική χρώση καθώς εκφράζουν ειδικές πρωτεΐνες όπως οι CD14, CD40, CD11b, CD64, F4/80 (ποντίκια)/ EMR1 (άνθρωπος), λυσοζύμη M, MAC-1 /MAC-3 και CD68.[9]
Τα μακροφάγα ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά και ονομάστηκαν από τον Ίλια Μέτσνικοφ, Ρώσο βιολόγο, το 1884.[10][11]
Δομή
Τύποι
Η πλειονότητα των μακροφάγων βρίσκονται σε στρατηγικά σημεία όπου είναι πιθανό να συμβεί μικροβιακή εισβολή ή συσσώρευση ξένων σωματιδίων. Αυτά τα κύτταρα μαζί ως ομάδα είναι γνωστά ως σύστημα μονοπύρηνων φαγοκυττάρων και προηγουμένως ήταν γνωστά ως δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Κάθε τύπος μακροφάγου, που καθορίζεται από τη θέση του, έχει ένα συγκεκριμένο όνομα:
| Όνομα κυττάρου | Ανατομική Τοποθεσία |
| Μακροφάγα λιπώδους ιστού | Λιπώδης ιστός (λίπος) |
| Μονοκύτταρα | Μυελός των οστών / αίμα |
| Κύτταρα Κούπφερ | Συκώτι |
| Ιστιοκύτταρα κόλπων | Λεμφαδένες |
| Κυψελιδικά μακροφάγα | Πνευμονικές κυψελίδες |
| Μακροφάγα ιστού (ιστιοκύτταρα) που οδηγούν σε γιγαντιαία κύτταρα | Συνδετικού ιστού |
| Μικρογλοία | Κεντρικό νευρικό σύστημα |
| Κύτταρα Χοφμπάουερ | Πλακούντας |
| Ενδοσπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα[12] | Νεφρό |
| Οστεοκλάστες | Οστό |
| Κύτταρα Λάγκερχανς | Δέρμα |
| Επιθηλοειδή κύτταρα | Κοκκιώματα |
| Μακροφάγα ερυθρού πολφού | Κόκκινος πολφός σπλήνας |
| Περιτοναϊκά μακροφάγα | Περιτοναϊκή κοιλότητα |
| LysoMac[13] | Πλάκες Πέγιερ |
Τα μακροφάγα μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τη θεμελιώδη λειτουργία και την ενεργοποίηση. Σύμφωνα με αυτή την ομαδοποίηση υπάρχουν κλασικά ενεργοποιημένα (Μ1) μακροφάγα, μακροφάγα επούλωσης πληγών (γνωστά επίσης ως εναλλακτικά ενεργοποιημένα (Μ2) μακροφάγα) και ρυθμιστικά μακροφάγα.[14]
Ανάπτυξη
Τα μακροφάγα που βρίσκονται σε υγιείς ιστούς ενηλίκων είτε προέρχονται από κυκλοφορούντα μονοκύτταρα είτε εγκαθίστανται πριν από τη γέννηση και στη συνέχεια διατηρούνται κατά την ενήλικη ζωή ανεξάρτητα από τα μονοκύτταρα.[15][16] Αντίθετα, τα περισσότερα από τα μακροφάγα που συσσωρεύονται σε νοσούντα σημεία προέρχονται συνήθως από κυκλοφορούντα μονοκύτταρα.[17] Όταν ένα μονοκύτταρο εισέρχεται στον κατεστραμμένο ιστό μέσω του ενδοθηλίου ενός αιμοφόρου αγγείου, μια διαδικασία γνωστή ως εξαγγείωση λευκοκυττάρων, υφίσταται μια σειρά αλλαγών για να γίνει μακροφάγο. Τα μονοκύτταρα έλκονται σε μια κατεστραμμένη θέση από χημικές ουσίες μέσω χημειοταξίας, που προκαλείται από μια σειρά ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένων των κατεστραμμένων κυττάρων, παθογόνων και κυτταροκινών που απελευθερώνονται από μακροφάγα που βρίσκονται ήδη στο σημείο. Σε ορισμένες θέσεις όπως ο όρχις, έχει αποδειχθεί ότι τα μακροφάγα πληθαίνουν στο όργανο μέσω του πολλαπλασιασμού.[18] Σε αντίθεση με τα βραχύβια ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα επιβιώνουν περισσότερο στο σώμα, έως και αρκετούς μήνες.
Λειτουργία
a. Κατά την κατάποση μέσω φαγοκυττάρωσης, σχηματίζεται ένα φαγόσωμα
b. Η σύντηξη των λυσοσωμάτων με το φαγόσωμα δημιουργεί ένα φαγολυσόσωμα. το παθογόνο διασπάται από ένζυμα
c. Τα απόβλητα αποβάλλονται ή αφομοιώνονται (το τελευταίο δεν απεικονίζεται)
Μέρη:
1. Παθογόνα
2. Φαγόσωμα
3. Λυσοσώματα
4. Απόβλητα
5. Κυτταρόπλασμα
6. Κυτταρική μεμβράνη
Φαγοκυττάρωση
Τα μακροφάγα είναι φαγοκύτταρα και είναι εξαιρετικά εξειδικευμένα στην αφαίρεση νεκρών κυττάρων και κυτταρικών υπολειμμάτων. Αυτός ο ρόλος είναι σημαντικός στη χρόνια φλεγμονή, καθώς τα πρώιμα στάδια της φλεγμονής κυριαρχούνται από ουδετερόφιλα, τα οποία καταπίνονται από τα μακροφάγα όταν παρέλθει η ζωή τους.[19]
Τα ουδετερόφιλα αρχικά έλκονται σε μια θέση, όπου εκτελούν τη λειτουργία τους και πεθαίνουν, προτού αυτά ή οι εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων τους φαγοκυτταρωθούν από τα μακροφάγα.[19][20] Όταν βρίσκονται στο σημείο, το πρώτο κύμα ουδετερόφιλων, μετά τη διαδικασία ωρίμανσης και μετά τις πρώτες 48 ώρες, διεγείρει την εμφάνιση των μακροφάγων, οπότε αυτά τα μακροφάγα θα καταπιούν στη συνέχεια τα γηρασμένα ουδετερόφιλα.[19]
Η αφαίρεση των νεκρών κυττάρων γίνεται, σε μεγαλύτερο βαθμό, από σταθερά μακροφάγα, τα οποία θα παραμείνουν σε στρατηγικές τοποθεσίες όπως οι πνεύμονες, το συκώτι, ο νευρικός ιστός, τα οστά, ο σπλήνας και ο συνδετικός ιστός, καταπίνοντας ξένα υλικά όπως παθογόνα και στρατολογώντας επιπλέον μακροφάγα αν χρειαστεί.[21]
Όταν ένα μακροφάγο καταπιεί ένα παθογόνο, το παθογόνο παγιδεύεται σε ένα φαγόσωμα, το οποίο στη συνέχεια συντήκεται με ένα λυσόσωμα. Μέσα στο φαγολυσόσωμα, τα ένζυμα και τα τοξικά υπεροξείδια καταστρέφουν το παθογόνο. Ωστόσο, ορισμένα βακτήρια, όπως το Mycobacterium tuberculosis, έχουν γίνει ανθεκτικά σε αυτές τις μεθόδους πέψης. Οι σαλμονέλλες του τυφοειδείς επάγουν τη δική τους φαγοκυττάρωση από τους μακροφάγους ξενιστές in vivo και αναστέλλουν την πέψη με λυσοσωμική δράση, χρησιμοποιώντας έτσι τα μακροφάγα για τη δική τους αναπαραγωγή και προκαλώντας απόπτωση των μακροφάγων.[22] Τα μακροφάγα μπορούν να αφομοιώσουν περισσότερα από 100 βακτήρια προτού τελικά πεθάνουν λόγω των δικών τους πεπτικών ενώσεων.
Ρόλος στην επίκτητη ανοσία
Τα μακροφάγα είναι ευέλικτα κύτταρα που παίζουν πολλούς ρόλους.[23][24][25][26][27] Ως καθαριστές, απαλλάσσουν το σώμα από φθαρμένα κύτταρα και άλλα υπολείμματα. Μαζί με τα δενδριτικά κύτταρα, είναι πρωτίστως μεταξύ των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνα, ένα κρίσιμο στάδιο στην έναρξη μιας ανοσολογικής απόκρισης. Ως εκκριτικά κύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα είναι ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων και την ανάπτυξη φλεγμονής. Παράγουν ευρύ φάσμα ισχυρών χημικών ουσιών (μονοκίνες) συμπεριλαμβανομένων ενζύμων, πρωτεϊνών συμπληρώματος και ρυθμιστικών παραγόντων όπως η ιντερλευκίνη-1. Ταυτόχρονα, φέρουν υποδοχείς για τις λεμφοκίνες που τους επιτρέπουν να «ενεργοποιηθούν» σε μονομερή αναζήτηση μικροβίων και καρκινικών κυττάρων.
Μετά την πέψη ενός παθογόνου, ένα μακροφάγο θα παρουσιάσει το αντιγόνο (ένα μόριο, πιο συχνά μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια του παθογόνου και χρησιμοποιείται από το ανοσοποιητικό σύστημα για αναγνώριση) του παθογόνου στο αντίστοιχο βοηθητικό Τ κύτταρο. Η παρουσίαση γίνεται με την ενσωμάτωσή του στην κυτταρική μεμβράνη και την εμφάνιση συνδεδεμένη με ένα μόριο MHC κατηγορίας II (MHCII), υποδεικνύοντας σε άλλα λευκά αιμοσφαίρια ότι το μακροφάγο δεν είναι παθογόνο, παρά το γεγονός ότι έχει αντιγόνα στην επιφάνειά του.
Τελικά, η παρουσίαση του αντιγόνου έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αντισωμάτων που προσκολλώνται στα αντιγόνα των παθογόνων, καθιστώντας τα μακροφάγα ευκολότερα να προσκολληθούν με την κυτταρική τους μεμβράνη και τη φαγοκυττάρωση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα παθογόνα είναι πολύ ανθεκτικά στην προσκόλληση από τα μακροφάγα.
Ρόλος στην αναγέννηση των μυών
Το πρώτο βήμα για την κατανόηση της σημασίας των μακροφάγων στην επισκευή, την ανάπτυξη και την αναγέννηση των μυών είναι ότι υπάρχουν δύο "κύματα" μακροφάγων με την έναρξη χρήσης των κατεστραμμένων μυών – υποπληθυσμοί που έχουν και δεν έχουν άμεση επίδραση στην αποκατάσταση των μυών. Το αρχικό κύμα είναι ένας φαγοκυτταρικός πληθυσμός που εμφανίζεται σε περιόδους αυξημένης μυϊκής χρήσης που επαρκούν για να προκαλέσουν λύση της μυϊκής μεμβράνης και φλεγμονή, η οποία μπορεί να εισέλθει και να υποβαθμίσει το περιεχόμενο των τραυματισμένων μυϊκών ινών.[28][29][30] Αυτά τα φαγοκυτταρικά μακροφάγα πρώιμης εισβολής φτάνουν στην υψηλότερη συγκέντρωσή τους περίπου 24 ώρες μετά την έναρξη κάποιας μορφής τραυματισμού των μυϊκών κυττάρων ή επαναφόρτισης.[31] Η συγκέντρωσή τους μειώνεται γρήγορα μετά από 48 ώρες.[29] Η δεύτερη ομάδα είναι οι μη φαγοκυτταρικοί τύποι που κατανέμονται κοντά σε αναγεννητικές ίνες. Αυτά κορυφώνονται μεταξύ δύο και τεσσάρων ημερών και παραμένουν αυξημένα για αρκετές ημέρες κατά τη διάρκεια της ανοικοδόμησης του μυϊκού ιστού.[29] Ο πρώτος υποπληθυσμός δεν έχει άμεσο όφελος στην αποκατάσταση των μυών, ενώ ο δεύτερος μη φαγοκυτταρικός έχει.
Πιστεύεται ότι τα μακροφάγα απελευθερώνουν διαλυτές ουσίες που επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την ανάπτυξη, την επισκευή και την αναγέννηση των μυών, αλλά αυτή τη στιγμή ο παράγοντας που παράγεται για να μεσολαβήσει αυτές τις επιδράσεις είναι άγνωστος.[31] Είναι γνωστό ότι η συμμετοχή των μακροφάγων στην προώθηση της επιδιόρθωσης των ιστών δεν είναι ειδική για τους μυς. Συσσωρεύονται σε πολλούς ιστούς κατά τη φάση της διαδικασίας επούλωσης μετά τον τραυματισμό.[32]
Ρόλος στην επούλωση πληγών
Τα μακροφάγα είναι απαραίτητα για την επούλωση πληγών.[33] Αντικαθιστούν τα πολυμορφοπυρηνικά ουδετερόφιλα ως τα κυρίαρχα κύτταρα στο τραύμα τη δεύτερη ημέρα μετά τον τραυματισμό.[34] Ελκόμενα στο σημείο του τραύματος από αυξητικούς παράγοντες που απελευθερώνονται από τα αιμοπετάλια και άλλα κύτταρα, τα μονοκύτταρα από την κυκλοφορία του αίματος εισέρχονται στην περιοχή μέσω των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων.[35] Ο αριθμός των μονοκυττάρων στο τραύμα κορυφώνεται μία έως μιάμιση ημέρα μετά την εμφάνιση του τραυματισμού. Μόλις βρεθούν στο σημείο του τραύματος, τα μονοκύτταρα ωριμάζουν σε μακροφάγα. Ο σπλήνας περιέχει τα μισά μονοκύτταρα του σώματος σε εφεδρεία έτοιμα να αναπτυχθούν στον τραυματισμένο ιστό.[36][37]
Ο κύριος ρόλος των μακροφάγων είναι να φαγοκυτταρώνουν τα βακτήρια και τον κατεστραμμένο ιστό,[33] και επίσης καθαρίζουν τον κατεστραμμένο ιστό απελευθερώνοντας πρωτεάσες.[38] Τα μακροφάγα εκκρίνουν επίσης έναν αριθμό παραγόντων όπως αυξητικούς παράγοντες και άλλες κυτοκίνες, ειδικά κατά την τρίτη και τέταρτη ημέρα μετά τον τραυματισμό. Αυτοί οι παράγοντες προσελκύουν κύτταρα που συμμετέχουν στο στάδιο πολλαπλασιασμού της επούλωσης στην περιοχή.[39] Τα μακροφάγα μπορεί επίσης να περιορίσουν τη φάση της συστολής.[40] Τα μακροφάγα διεγείρονται από τη χαμηλή περιεκτικότητα σε οξυγόνο του περιβάλλοντός τους για να παράγουν παράγοντες που επάγουν και επιταχύνουν την αγγειογένεση[41] και διεγείρουν επίσης κύτταρα που επαναεπιθηλιοποιούν το τραύμα, δημιουργούν κοκκιώδη ιστό και δημιουργούν νέα εξωκυτταρική μήτρα.[42][χρειάζεται καλύτερη πηγή] Εκκρίνοντας αυτούς τους παράγοντες, τα μακροφάγα συμβάλλουν στη μετάβαση της διαδικασίας επούλωσης του τραύματος στην επόμενη φάση.
Οι επιστήμονες έχουν διευκρινίσει ότι εκτός από την κατανάλωση υπολειμμάτων υλικού, τα μακροφάγα εμπλέκονται στην τυπική αναγέννηση των άκρων στη σαλαμάνδρα.[43][44] Διαπίστωσαν ότι η αφαίρεση των μακροφάγων από μια σαλαμάνδρα είχε ως αποτέλεσμα την αποτυχία της αναγέννησης των άκρων και τη δημιουργία ουλής.[43][44]
Ρόλος στη διατήρηση της χρωστικής
Τα μελανοφάγα είναι ένα υποσύνολο μακροφάγων που κατοικούν στον ιστό ικανά να απορροφούν χρωστική ουσία, είτε εγγενή στον οργανισμό είτε εξωγενή (όπως τα τατουάζ), από τον εξωκυτταρικό χώρο. Σε αντίθεση με τα δενδριτικά μελανοκύτταρα, τα οποία συνθέτουν μελανοσώματα και περιέχουν διάφορα στάδια της ανάπτυξής τους, τα μελανοφάγα συσσωρεύουν φαγοκυτταρωμένη μελανίνη μόνο σε φαγοσώματα που μοιάζουν με λυσοσώματα.[45][46] Αυτό συμβαίνει επανειλημμένα καθώς η χρωστική ουσία από τα νεκρά δερματικά μακροφάγα φαγοκυτταρώνεται από τους διαδόχους τους, διατηρώντας το τατουάζ στην ίδια θέση.[47]
Ρόλος στην ομοιόσταση των ιστών
Κάθε ιστός φιλοξενεί τον δικό του εξειδικευμένο πληθυσμό μόνιμων μακροφάγων, τα οποία σχηματίζουν αμοιβαίες διασυνδέσεις με το στρώμα και τον λειτουργικό ιστό.[48][49] Αυτά τα μόνιμα μακροφάγα είναι άμισχα (μη μεταναστευτικά), παρέχουν βασικούς αυξητικούς παράγοντες για την υποστήριξη της φυσιολογικής λειτουργίας του ιστού (π.χ. διασταύρωση μακροφάγου-νευρώνων στα έντερα),[50] και μπορούν να προστατεύσουν ενεργά τον ιστό από φλεγμονώδη βλάβη.[51]
Κλινική σημασία
Λόγω του ρόλου τους στη φαγοκυττάρωση, τα μακροφάγα εμπλέκονται σε πολλές ασθένειες του ανοσοποιητικού συστήματος. Για παράδειγμα, συμμετέχουν στο σχηματισμό κοκκιωμάτων, φλεγμονωδών βλαβών που μπορεί να προκληθούν από μεγάλο αριθμό ασθενειών. Επίσης, μερικές διαταραχές, κυρίως σπάνιες, αναποτελεσματικής φαγοκυττάρωσης και λειτουργίας μακροφάγων έχουν περιγραφεί.[52]
Ως ξενιστής για ενδοκυτταρικά παθογόνα
Στο ρόλο τους ως φαγοκυτταρικό ανοσοκύτταρο, τα μακροφάγα είναι υπεύθυνα να καταβροχθίζουν παθογόνα για να τα καταστρέψουν. Μερικά παθογόνα ανατρέπουν αυτή τη διαδικασία και αντ' αυτού ζουν μέσα στα μακροφάγα. Αυτό παρέχει ένα περιβάλλον στο οποίο το παθογόνο είναι κρυμμένο από το ανοσοποιητικό σύστημα και του επιτρέπει να αναπαραχθεί.
Οι ασθένειες με αυτόν τον τύπο συμπεριφοράς περιλαμβάνουν τη φυματίωση (που προκαλείται από το Mycobacterium tuberculosis) και τη λεϊσμανίαση (που προκαλείται από το είδος Leishmania ).
Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα να γίνουν ξενιστές ενός ενδοκυτταρικού βακτηρίου, τα μακροφάγα έχουν αναπτύξει αμυντικούς μηχανισμούς όπως η παραγωγή του μονοξειδίου του αζώτου και των ριζών οξυγόνου,[53] που είναι τοξικά για τα μικρόβια. Τα μακροφάγα έχουν επίσης εξελίξει την ικανότητα να περιορίζουν την παροχή θρεπτικών ουσιών του μικροβίου και να προκαλούν αυτοφαγία.[54]
Καρδιακή νόσος
Τα μακροφάγα είναι τα κυρίαρχα κύτταρα που εμπλέκονται στη δημιουργία των προοδευτικών αλλοιώσεων που οδηγούν στον σχηματισμό της πλάκας στην αθηροσκλήρωση.[55]
Η εστιακή στρατολόγηση μακροφάγων λαμβάνει χώρα μετά την έναρξη του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αυτά τα μακροφάγα λειτουργούν για την αφαίρεση υπολειμμάτων, αποπτωτικών κυττάρων και την προετοιμασία για την αναγέννηση των ιστών.[56]
HIV λοίμωξη
Τα μακροφάγα παίζουν επίσης ρόλο στη μόλυνση από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Όπως τα Τ κύτταρα, τα μακροφάγα μπορούν να μολυνθούν με τον ιό HIV και ακόμη και να γίνουν δεξαμενή συνεχούς αναπαραγωγής του ιού σε όλο το σώμα. Ο HIV μπορεί να εισέλθει στα μακροφάγα μέσω της δέσμευσης του gp120 με το CD4 και τον δεύτερο υποδοχέα μεμβράνης, τον CCR5 (ένας υποδοχέας χημειοκίνης). Τόσο τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα όσο και τα μακροφάγα χρησιμεύουν ως δεξαμενή για τον ιό.[57] Τα μακροφάγα είναι καλύτερα σε θέση να αντισταθούν στη μόλυνση από τον HIV-1 από τα CD4+ Τ κύτταρα, αν και η ευαισθησία στη μόλυνση από HIV διαφέρει μεταξύ των υποτύπων μακροφάγων.[58]
Καρκίνος
Τα μακροφάγα μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου προάγοντας τον πολλαπλασιασμό και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων, ενισχύοντας την αγγειογένεση του όγκου και καταστέλλοντας τα αντικαρκινικά ανοσοκύτταρα.[59][60] Έλκονται από το φτωχό σε οξυγόνο (υποξικό) περιβάλλον και τα νεκρωτικά καρκινικά κύτταρα και προάγουν τη χρόνια φλεγμονή. Οι φλεγμονώδεις ενώσεις όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)-άλφα που απελευθερώνεται από τα μακροφάγα ενεργοποιούν τον πυρηνικό παράγοντα γονιδιακής αλλαγής-κάππα B. Στη συνέχεια, ο NF-κΒ εισέρχεται στον πυρήνα ενός κυττάρου όγκου και ενεργοποιεί την παραγωγή πρωτεϊνών που σταματούν την απόπτωση και προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη φλεγμονή.[61] Επιπλέον, τα μακροφάγα αποτελούν πηγή για πολλούς προ-αγγειογόνους παράγοντες, όπως ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας (VEGF), ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-άλφα), ο παράγοντας διέγερσης αποικίας μακροφάγων (M-CSF/CSF1) και η IL-1 και η IL -6[62] συμβάλλοντας περαιτέρω στην ανάπτυξη του όγκου. Τα μακροφάγα έχει αποδειχθεί ότι διεισδύουν σε έναν αριθμό όγκων. Ο αριθμός τους συσχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ορισμένους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του μαστού, του τραχήλου της μήτρας, της ουροδόχου κύστης, του εγκεφάλου και του προστάτη.[63][64] Τα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο (TAMs) πιστεύεται ότι αποκτούν φαινότυπο Μ2, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου. Ορισμένοι όγκοι μπορούν επίσης να παράγουν παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 και Αγγειοτασίνης II, που πυροδοτούν την ενίσχυση και την κινητοποίηση των μακροφάγων στους όγκους.[65][66][67]
Έρευνα σε διάφορα μοντέλα μελέτης υποδηλώνει ότι τα μακροφάγα μπορεί μερικές φορές να αποκτήσουν αντικαρκινικές λειτουργίες.[60] Για παράδειγμα, τα μακροφάγα μπορεί να έχουν κυτταροτοξική δράση[68] για να σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα απευθείας. Επίσης, η συνεργασία των Τ-κυττάρων και των μακροφάγων είναι σημαντική για την καταστολή των όγκων. Αυτή η συνεργασία περιλαμβάνει όχι μόνο την άμεση επαφή των Τ-κυττάρων και των μακροφάγων, με την παρουσίαση αντιγόνου, αλλά περιλαμβάνει επίσης την έκκριση επαρκών συνδυασμών κυτοκινών, οι οποίοι ενισχύουν τη δράση των Τ-κυττάρων κατά του όγκου.[27] Πρόσφατα ευρήματα μελέτης υποδεικνύουν ότι εξαναγκάζοντας την έκφραση της IFN-α σε μακροφάγα που διεισδύουν όγκους, είναι δυνατό να αμβλύνεται η έμφυτη πρωτόμορφη δραστηριότητά τους και να επαναπρογραμματιστεί το μικροπεριβάλλον του όγκου προς πιο αποτελεσματική ενεργοποίηση δενδριτικών κυττάρων και κυτταροτοξικότητα των ανοσοενεργών κυττάρων.[69] Επιπλέον, τα μακροφάγα υποκαψικού κόλπου σε λεμφαδένες που παροχετεύουν όγκο μπορούν να καταστέλλουν την εξέλιξη του καρκίνου περιέχοντας την εξάπλωση υλικών που προέρχονται από όγκο.[70]
Θεραπεία καρκίνου
Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι τα μακροφάγα μπορούν να επηρεάσουν όλες τις θεραπευτικές μεθόδους, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, της χημειοθεραπείας, της ακτινοθεραπείας, της ανοσοθεραπείας και της στοχευμένης θεραπείας.[60][71][72] Τα μακροφάγα μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της θεραπείας τόσο θετικά όσο και αρνητικά. Τα μακροφάγα μπορεί να είναι προστατευτικά με διάφορους τρόπους: μπορούν να αφαιρέσουν νεκρά κύτταρα όγκου μετά από θεραπείες που σκοτώνουν αυτά τα κύτταρα, μπορούν να χρησιμεύσουν ως αποθήκες φαρμάκων για ορισμένα αντικαρκινικά φάρμακα[73] και μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν από ορισμένες θεραπείες για την προώθηση της αντικαρκινικής ανοσίας.[74] Τα μακροφάγα μπορεί επίσης να είναι επιβλαβή με διάφορους τρόπους: για παράδειγμα μπορούν να καταστείλουν διάφορες χημειοθεραπείες,[75][76] ακτινοθεραπείες[77][78] και ανοσοθεραπείες.[79][80] Επειδή τα μακροφάγα μπορούν να ρυθμίσουν την εξέλιξη του όγκου, θεραπευτικές στρατηγικές για τη μείωση του αριθμού αυτών των κυττάρων ή για τον χειρισμό των φαινοτύπων τους, δοκιμάζονται επί του παρόντος σε ασθενείς με καρκίνο.[81][82] Ωστόσο, τα μακροφάγα εμπλέκονται επίσης στην κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από αντισώματα (ADCC) και αυτός ο μηχανισμός έχει προταθεί ότι είναι σημαντικός για ορισμένα αντισώματα ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο.[83]
Παχυσαρκία
Έχει παρατηρηθεί ότι ο αυξημένος αριθμός προφλεγμονωδών μακροφάγων εντός του παχύσαρκου λιπώδους ιστού συμβάλλει στις επιπλοκές της παχυσαρκίας, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη και του διαβήτη τύπου 2.[84]
Η ρύθμιση της φλεγμονώδους κατάστασης των μακροφάγων του λιπώδους ιστού έχει επομένως θεωρηθεί ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την παχυσαρκία.[85] Αν και τα μακροφάγα του λιπώδους ιστού υπόκεινται σε αντιφλεγμονώδη ομοιοστατικό έλεγχο μέσω συμπαθητικής νεύρωσης, πειράματα που χρησιμοποιούν ποντίκια νοκ άουτ γονιδίου ADRB2 δείχνουν ότι αυτή η επίδραση ασκείται έμμεσα μέσω της ρύθμισης της λειτουργίας των λιποκυττάρων και όχι μέσω της άμεσης ενεργοποίησης του βήτα-2 αδρενεργικού υποδοχέα, υποδηλώνοντας ότι η αδρενεργική διέγερση των μακροφάγων μπορεί να είναι ανεπαρκής για να επηρεάσει τη φλεγμονή του λιπώδους ιστού στην παχυσαρκία.[86]
Μέσα στον λιπώδη ιστό των ποντικών με έλλειψη CCR2, υπάρχει αυξημένος αριθμός ηωσινόφιλων, μεγαλύτερη εναλλακτική ενεργοποίηση μακροφάγων και τάση προς έκφραση τύπου 2 κυτοκίνης. Επιπλέον, αυτή η δράση αυξήθηκε όταν τα ποντίκια έγιναν παχύσαρκα από μια δίαιτα πλούσια σε λιπαρά.[87] Αυτό προκαλείται εν μέρει από μια αλλαγή φαινοτύπου των μακροφάγων που προκαλείται από νέκρωση των λιποκυττάρων. Σε ένα παχύσαρκο άτομο, ορισμένα λιποκύτταρα σπάνε και υφίστανται νεκρωτικό θάνατο, γεγονός που αναγκάζει τα μακροφάγα Μ2 να μεταβούν στον φαινότυπο Μ1. Αυτή είναι μια από τις αιτίες μιας χαμηλού βαθμού συστηματικής χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης που σχετίζεται με την παχυσαρκία.[88][89]
Εντερικά μακροφάγα
Αν και πολύ παρόμοια στη δομή με τα μακροφάγα ιστού, τα εντερικά μακροφάγα έχουν εξελίξει ειδικά χαρακτηριστικά και λειτουργίες δεδομένου του φυσικού τους περιβάλλοντος, το οποίο βρίσκεται στην πεπτική οδό. Τα μακροφάγα και τα εντερικά μακροφάγα έχουν υψηλή πλαστικότητα με αποτέλεσμα ο φαινότυπος τους να αλλοιώνεται από το περιβάλλον τους.[90] Όπως τα μακροφάγα, τα εντερικά μακροφάγα είναι διαφοροποιημένα μονοκύτταρα, αν και τα εντερικά μακροφάγα πρέπει να συνυπάρχουν με το μικροβίωμα στο έντερο. Αυτή είναι μια πρόκληση, δεδομένου ότι τα βακτήρια που βρίσκονται στο έντερο δεν αναγνωρίζονται ως «εαυτός» και θα μπορούσαν να είναι πιθανοί στόχοι για φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα.[91]
Για την πρόληψη της καταστροφής των βακτηρίων του εντέρου, τα εντερικά μακροφάγα έχουν αναπτύξει βασικές διαφορές σε σύγκριση με άλλα μακροφάγα. Κυρίως, τα εντερικά μακροφάγα δεν προκαλούν φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Ενώ τα μακροφάγα ιστού απελευθερώνουν διάφορες φλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως IL-1, IL-6 και TNF-α, τα εντερικά μακροφάγα δεν παράγουν ούτε εκκρίνουν φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Αυτή η αλλαγή προκαλείται άμεσα από το περιβάλλον των εντερικών μακροφάγων. Τα γύρω επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου απελευθερώνουν TGF-β, ο οποίος επάγει την αλλαγή από προφλεγμονώδη μακροφάγο σε μη φλεγμονώδες μακροφάγο.[91]
Παρόλο που η φλεγμονώδης απόκριση ρυθμίζεται προς τα κάτω στα εντερικά μακροφάγα, η φαγοκυττάρωση εξακολουθεί να πραγματοποιείται. Δεν υπάρχει πτώση στην αποτελεσματικότητα της φαγοκυττάρωσης καθώς τα εντερικά μακροφάγα είναι σε θέση να φαγοκυτταρώνουν αποτελεσματικά τα βακτήρια, το S. typhimurium και το E. coli, αλλά τα εντερικά μακροφάγα εξακολουθούν να μην απελευθερώνουν κυτοκίνες, ακόμη και μετά τη φαγοκυττάρωση. Επίσης, τα εντερικά μακροφάγα δεν εκφράζουν υποδοχείς λιποπολυσακχαρίτη (LPS), IgA ή IgG.[92] Η έλλειψη υποδοχέων LPS είναι σημαντική για το έντερο καθώς τα εντερικά μακροφάγα δεν ανιχνεύουν τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τα μικρόβια (MAMPS/PAMPS) του εντερικού μικροβιώματος. Ούτε εκφράζουν υποδοχείς αυξητικού παράγοντα IL-2 και IL-3.[91]
Τα εντερικά μακροφάγα έχει αποδειχθεί ότι παίζουν ρόλο στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, όπως η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα. Σε ένα υγιές έντερο, τα εντερικά μακροφάγα περιορίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση στο έντερο, αλλά σε κατάσταση ασθένειας, ο αριθμός και η ποικιλομορφία των μακροφάγων του εντέρου μεταβάλλονται. Αυτό οδηγεί σε φλεγμονή του εντέρου και συμπτώματα φλεγμονώδους νόσου. Τα εντερικά μακροφάγα είναι κρίσιμα για τη διατήρηση της ομοιόστασης του εντέρου. Η παρουσία φλεγμονής ή παθογόνου μεταβάλλει αυτή την ομοιόσταση και ταυτόχρονα μεταβάλλει τα εντερικά μακροφάγα.[93] Δεν υπάρχει ακόμη καθορισμένος μηχανισμός για την αλλοίωση των εντερικών μακροφάγων με στρατολόγηση νέων μονοκυττάρων ή αλλαγές στα ήδη παρόντα εντερικά μακροφάγα.[92]