מרכזה ההיסטורי של סיינה הוכרז כאתר מורשת עולמית על ידי אונסק"ו. סיינה היא אחד האתרים האטרקטיבים באיטליה עם יותר מ-163 אלף מבקרים (בשנת 2008)[דרוש מקור]. סיינה מפורסמת באוכל, באומנות, במוזיאונים, במרכז העיר בסגנון ימי הביניים ובפאליו, מרוץ סוסים הנערך פעמיים בשנה.
בדומה לערים טוסקניות רבות שנמצאות באזור הררי, מיישביה הראשונים של סיינה היו האטרוסקים (900 עד 400 לפנה"ס), ובפרט שבט ה"סאינה". הרומאים הקימו עיר שנקראה סאינה יוליה (Saena Julia) באתר היישוב הקדום בתקופת הקיסר אוגוסטוס. תיעוד ראשון של העיר מתוארך לשנת 70 לספירת הנוצרים.
סיינה לא שגשגה תחת הרומאים בשל מיקומה המרוחק מהדרכים הראשיות, עד כי גם הנצרות לא חדרה אליה עד המאה הרביעית לספירה, אז השתלטו עליה הלומברדים. העיר החלה לפרוח רק עם קביעת תוואים חדשים לדרכים דרך סיינה בגלל התקפות ביזנטיות על הדרכים העתיקות. עקב כך הפכה סיינה מרכז מסחר בדרך בין צפון איטליה לרומא, ותנועת הצליינים לרומא עברה דרכה והייתה נדבך משמעותי בכלכלתה במהלך ימי הביניים.
במהלך ימי הביניים ובתקופת הרנסאנס, סיינה הייתה יריבה פוליטית של שכנתה פירנצה, ואף התחרתה עמה בתחום האמנויות והתרבות. לאחר מאבקים ממושכים ומצור שנמשך כשנה בפיקוד של בלז דה מונלוק, נכנעה סיינה ב-1557 לפירנצה כאשר מ-40 אלף תושבים שרדו רק כ-8 אלפים. היא סופחה לדוכסות הגדולה של טוסקנה אשר תחת שלטונה נשארה עד איחוד איטליה במאה ה-19.
כיום, סיינה עודנה מרכז אקדמאי ותרבותי באיטליה. הודות למבניה ורחובותיה מימי הביניים, העיר מושכת אליה רבבות תיירים מדי שנה, והיא הוכרזה כאתר מורשת עולמית על ידי אונסק"ו.
קבוצת הכדורסלמונטפסקי סיינה נוסדה ב-1871 והייתה לקבוצת הכדורסל הראשונה באיטליה כולה. בשנות האלפיים הפכה מונטפסקי למעצמת כדורסל, זכתה מספר פעמים באליפות ובגביע המדינה, ואף העפילה לפיינל פור של היורוליג, אך מעולם לא הגיעה לגמר.
