סירטואין 6
סירטואין 6 ( SIRT6 או Sirt6 ) הוא חלבון סטרס, שיכול להוריד אצטילציות ולהוסיף ADP-ריבוז לחלבונים המקודד על ידי הגן SIRT6 .[1][2][3] בכמה מחקרים, הראו כי SIRT6 פועל במספר מסלולים מולקולריים הקשורים להזדקנות, כולל תיקון DNA, תחזוקת טלומרים, גליקוליזה ודלקת .[1] SIRT6 הוא חלק ממשפחת החלבונים הסירטואינים ביונקים, שהם הומולוגים לחלבון Sir2 בשמרים.
מחקר
Sirt6 ידוע בעיקר כ-דה-אצטילז של ההיסטונים H3 ו-H4, הסרת קבוצת האצטיל משנה את צפיפות הכרומטין ומווסתת את ביטוי הגנים. הפעילות האנזימטית של Sirt6, כמו גם של שאר חברי משפחת הסירטואינים, תלויה בקישור של גורם משלים NAD+.[4]
עכברים שהונדסו גנטית כדי לבטא את החלבון Sirt6 יתר על המידה, האריכו את תוחלת החיים המקסימלית בכ-15–16 אחוזים, הארכה זו, נצפת רק בעכברים זכרים.[5]
תיקון DNA
SIRT6 הוא חלבון שנדרש לתיקון מספר סוגי נזקי דנא - תיקון שברים דו גדיליים ותיקון בסיסים פגומים בתאי יונקים.[6][7] מחסור ב-SIRT6 בעכברים מוביל לתופעות הדומות לתהליכים ניווניים הקשורים להזדקנות.[6] מחקר על 18 מינים של מכרסמים הראה שאורך החיים של המין קורלטיבי ליעילות של האנזים SIRT6.[7]
SIRT6 מקדם את התיקון של שברים דו גדיליים ב-DNA על ידי תהליך של חיבור קצה לא הומולוגי ורקומבינציה הומולוגית .[8] בנוסף, SIRT6 מייצב את חלבון התיקון DNA-PKcs באתרים שבהם ניזוק הכרומטין.[9]
ככל שפיברובלסטים אנושיים מזדקנים, היכולת לעבור תיקון הומולוגי רקומבינציוני (HRR) פוחתת.[10] עם זאת, ביטוי יתר של SIRT6 בתאים לפני ההזדקנות מגרה מאוד HRR.[10] השפעה זו תלויה בפעילות של הוספת ריבוז-ADP אחד שמפעילה את האנזים PARP1.
SIRT6 גם עוזר במניעת ירידה במנגנון שמתקן פגיעה בבסיסי דנא בפיברובלסטים אנושיים זקנים כתלות בPARP1.[11]
מפעילים
ניתן לעורר את פעילות הדה-אצטילציה של Sirt6 על ידי ריכוזים גבוהים (כמה מאות מיקרומולרים) של חומצות שומן, [12] ובעוצמה רבה יותר על ידי סדרה של חומרים סינתטיים המבוססים על טבעות פירוליות עם שישה איברים.[13] מבנים גבישיים של קומפלקסים של Sirt6 עם האקטיבטור הראו שהתרכובות מנצלות כיס ספציפי לקישור SIRT6 לאנזים.[13] מבין אנתוציאנידינים רבים שנחקרו, ציאנידין הפעיל את SIRT6 ברמה הכי גבוהה.[8]