תאים מציגי אנטיגן
תא מציג אנטיגן (באנגלית: APC - antigen-presenting cell) או תא עזר (accessory cell) הוא תא המציג אנטיגן הקשור בחלבוני מערך תאימות רקמות (MHC - major histocompatibility complex) על פני השטח שלו; תהליך זה ידוע כהצגת אנטיגן. תאי T עשויים לזהות מערכים אלה באמצעות קולטני תאי T שלהם (TCRs). תאים מציגי אנטיגן מעבדים אנטיגנים ומציגים אותם לתאי T כדי שאלה ישמידו את הפתוגן הפולש או את התא הסרטני.
כמעט כל סוגי התאים יכולים להציג אנטיגנים בצורה כלשהי. תאים מציגי אנטיגן נמצאים במגוון סוגי רקמות. תאים ייעודיים המציגים אנטיגן, בהם מקרופאגים, תאי B ותאים דנדריטים, מציגים אנטיגנים זרים לתאי T מסייעים, ותאים שנגועים בנגיף או תאים סרטניים יכולים להציג אנטיגנים שמקורם בתא לתאי T ציטוטוקסיים שיפעלו לחיסול התאים הנגועים או הסרטניים. הצגת אנטיגן מסתמכת על משפחת חלבוני מערך תאימות רקמות ועל מולקולות איתות אחרות על פני השטח של תאים מציגי אנטיגן ותאי T.
תאים מציגי אנטיגן הם חיוניים לתגובה חיסונית סתגלנית יעילה, ובהם תלוי תפקודם של תאי T ציטוטוקסיים ושל תאי T מסייעים. הצגת אנטיגן מאפשרת ספציפיות של חסינות סתגלנית (אדפטיבית) ויכולה לתרום לתגובות חיסוניות נגד פתוגנים תוך-תאיים וחוץ-תאיים. תאים מציגי אנטיגן מעורבים גם בהגנה מפני גידולים. חלק מהטיפולים בסרטן כוללים יצירת תאים מלאכותיים שמציגים אנטיגן כדי לקדם את מערכת החיסון הסתגלנית לשים לעצמה למטרה תאים ממאירים.
סוגים ותפקידים
תאים מציגי אנטיגן מתחלקים לשתי קטגוריות: מתמחים ולא מתמחים. אלה המבטאים מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 2 (Class II) יחד עם מולקולות קו-סטימולטוריות (שיוצרות גירוי ותגובה בו-זמנית) עם קולטנים לזיהוי דפוסים נקראים לעיתים תאים מציגי אנטיגן מתמחים.[1] תאים מציגי אנטיגן לא מתמחים מבטאים מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1 (class I).
תאי T
יש להפעיל תאי T לפני שהם יכולים להתחלק ולבצע את תפקידם. ההפעלה נעשית על ידי אינטראקציה עם תא מציג אנטיגן מקצועי, המציג לתאי T אנטיגן המזוהה על ידי הקולטן. תא מציג אנטיגן המעורב בהפעלת תאי T הוא בדרך כלל תא דנדריטי. תאי T אינם יכולים לזהות אנטיגנים חופשיים או מסיסים ולכן אינם יכולים להגיב להם. הם יכולים לזהות ולהגיב רק לאנטיגן שעובד והוצג על ידי תאים באמצעות מולקולות נשאיות כמו מולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות (MHC - major histocompatibility complex). תאי T עוזרים יכולים לזהות אנטיגן אקסוגני (חיצוני) המוצג על מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 2; תאי T ציטוטוקסיים (רעילים) יכולים לזהות אנטיגן אנדוגני (פנימי, תוך גופני או תוך תאי) המוצג על מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1. רוב התאים בגוף יכולים להציג אנטיגן לתאי T ציטוטוקסיים מסוג CD8+ דרך מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1; עם זאת, המונח "תא מציג אנטיגן" משמש במיוחד לתיאור תאים מציגי אנטיסן מתמחים. תאים כאלה מבטאים מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1 וגם 2 ויכולים לעורר תאי T עוזרים מסוג CD4+ וכן תאי T ציטוטוקסיים.
תאים מציגי אנטיגן יכולים גם להציג ליפידים זרים ועצמיים לתאי T ולתאי הרג טבעיים על ידי שימוש במשפחת החלבונים CD1, הדומים מבחינה מבנית למשפחת מערך תאימות רקמות מסוג 1.[2]
תאים מציגי אנטיגן מתמחים
תאים מציגי אנטיגן מתמחים מתמחים בהצגת אנטיגנים לתאי T.[3] הם יעילים בהפנמת אנטיגנים, על ידי פגוציטוזיס (למשל מקרופאגים) או על ידי אנדוציטוזיס מתווכת קולטן (תאי B), עיבוד האנטיגן לשברי פפטידים ואז הצגת הפפטידים הללו (הקשורים למולקולת מערך תאימות רקמות מסוג 2) על הממברנה שלהם.[1] תא T מזהה ומקיים אינטראקציה עם קומפלקס מולקולת מערך תאימות רקמות מסוג 2 מסוג אנטיגן (antigen-class II MHC molecule complex) על גבי הממברנה של התא המציג אנטיגן. לאחר מכן מופק אות מעורר נוסף על ידי התא המציג אנטיגן, מה שמוביל להפעלה של תא ה-T. הביטוי של מולקולות קו-סטימולטוריות (היוצרות תגובה בו זמנית) ומולקולת מערך תאימות רקמות מסוג 2 מגדיר תאים מציגי אנטיגן מתמחים.[1] תאים מציגי אנטיגן מתמחים מבטאים גם מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1.[4]
הסוגים העיקריים של תאים מציגי אנטיגן מתמחים הם תאים דנדריטים, מקרופאגים ותאי B.[1]
תאים דנדריטים (DCs)
לתאים דנדריטים יש את הטווח הרחב ביותר של הצגת אנטיגן והם נחוצים להפעלה של תאי T שלא עברו התמיינות.[1] תאים דנדריטים מציגים אנטיגן לתאי T עוזרים וגם לתאי T ציטוטוקסיים. הם יכולים לבצע הצגה צולבת, כלומר להציג אנטיגן אקסוגני (חוץ-תאי) על מולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות מסוג 1 לתאי T ציטוטוקסיים. הצגה צולבת מאפשרת הפעלה של תאי T אלו.[4] תאים דנדריטים ממלאים גם תפקיד בסובלנות היקפית, כלומר אי תגובה לגירויים שבדרך כלל גורמים לתגובה, וזאת לשם סיוע במניעת מחלות אוטואימוניות.[5]
לפני המפגש עם אנטיגן זר, תאים דנדריטים מבטאים רמות נמוכות מאוד של חלבוני מערך תאימות רקמות 2 ומולקולות קו-סטימולטוריות על פני התא שלהם. תאים דנדריטים לא בשלים אלה אינם יעילים בהצגת אנטיגן לתאי T עוזרים. כשקולטני זיהוי הדפוסים של תא דנדריטי מזהים דפוס מולקולרי הקשור לפתוגן, האנטיגן עובר פגוציטוזה והתא הדנדריטי מופעל, מה שמגביר את הביטוי של מולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות 2 ומפעיל ויסות של מולקולות קו-סטימולטוריות הנדרשות להפעלת תאי T, כולל CD40 ו-B7. האחרונות יכולות לקיים אינטראקציה עם CD28 על פני תא T מסוג CD4+.[4][6][7] התא הדנדריטי הופך לתא מציג אנטיגן מקצועי בוגר. הוא עובר מהרקמה לבלוטות הלימפה, שם הוא פוגש ומפעיל תאי T.[1]
מקרופאגים
ניתן לעורר מקרופאגים על ידי הפרשת תאי T של אינטרפרון.[8] לאחר הפעלה זו, מקרופאגים מסוגלים לבטא מולקולות מערך תאימות רקמות 2 ומולקולות מעוררות קו-סטימולטוריות, כולל קומפלקס B7, ויכולים להציג שברי פפטידים שעברו פגוציטוזה לתאי T עוזרים.[6][7] הפעלה יכולה לסייע למקרופאגים נגועים בפתוגן בניקוי הזיהום.[9] הם נובעים ממונוציטים, סוג של תאי דם לבנים, יסתובבו בדם, יכנסו לאתרים הנגועים ויבדילו מונוציטים ממקרופאגים. באתר הפגוע, המקרופאג יקיף את אתר הזיהום או הנזק לרקמות עם הממברנה שלו בפגוציטוזיס.[10]
תאי B
תאי B יכולים להפנים אנטיגן שנקשר לקולטן של תאי B שלהם ולהציג אותו לתאי T עוזרים. שלא כמו תאי T, תאי B יכולים לזהות אנטיגן מסיס שקולטן תאי B שלהם ספציפי עבורו. לאחר מכן הם יכולים לעבד את האנטיגן ולהציג פפטידים באמצעות מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 2 (MHC Class II). כשתא T עוזר עם קולטן תאי T ספציפי לאותו פפטיד נקשר, סמן תאי (B CD40) נקשר לחלבון CD40L על פני תא T. כשהוא מופעל על ידי תא T, תא B יכול לעבור החלפת איזוטיפ נוגדנים, הבשלת זיקה, כמו גם היווצרות של תאי זיכרון.
תאים מציגי אנטיגן שאינם מתמחים
תאים לא מתמחים המציגים אנטיגן כוללים את כל סוגי התאים בעלי גרעין בגוף. הם משתמשים במולקולה מסוג חלבוני מערך תאימות רקמות בשילוב עם בטא-2 מיקרוגלובולין כדי להציג פפטידים אנדוגניים על קרום התא. מקורם של פפטידים אלו בתוך התא, בניגוד לאנטיגן האקסוגני שמוצג על ידי תאים מציגי אנטיגן מתמחים המשתמשים במולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות 2. תאי T ציטוטוקסיים מסוגלים ליצור אינטראקציה עם אנטיגן אנדוגני המוצג באמצעות מולקולת חלבוני מערך תאימות רקמות 2.[4] תאים מציגי אנטיגן לא מתמחים אינם מבטאים בדרך כלל מולקולות אלה. עם זאת, הצגת אנטיגן לתאי CD4 + דרך חלבוני מערך תאימות רקמות 2 אינה מוגבלת לתאים מציגי האנטיגן המתמחים הקלאסיים. ניתן לגרום ללויקוציטים אחרים, כולל גרנולוציטים כגון תאי פיטום ונויטרופילים, לעשות זאת, וכך גם לתאי אנדותל ואפיתל בנסיבות מסוימות. למרות זאת, יש מעט עדויות לכך שהתאים מציגי האנטיגן הלא טיפוסיים הללו מסוגלים להפעיל תאי CD4 + T בלתי מתמחים.[1]
אינטראקציה עם תאי T
תאים דנדריטים עם פתוגנים פגוציטוזיים נודדים בדרך כלל לרשת כלי הלימפה ונישאים על ידי זרימת הלימפה לבלוטות הלימפה המתנקזות. כל בלוטת לימפה היא נקודת איסוף שבה תאים מציגי אנטיגן יכולים לקיים אינטראקציה עם תאי T.[1] במהלך הנדידה, תאים דנדריטים עוברים תהליך של התבגרות: הם מאבדים את רוב יכולתם לבלוע פתוגנים והם מתבגרים על ידי שינוי בביטוי פני השטח של חלבוני מערך תאימות רקמות ומולקולות קו-סטימולטוריות, כמו גם ייצור מוגבר של ציטוקינים. האנטיגן המופנם מתעכל לפפטידים קטנים יותר המכילים אפיטופים, אשר מוצגים לאחר מכן לתאי T על ידי חלבוני מערך תאימות רקמות.[4][11]
תאי B שוכנים בבלוטת הלימפה. ברגע שקולטן תאי B שלהם נקשר לאנטיגן, הם יכולים לקיים אינטראקציה עם תאי T עוזרים שמופעלים, כמתואר לעיל.
תא דנדריטי שמקיים אינטראקציה עם תא T עוזר שכבר מופעל יכול להתחיל לפעול.[12] כך קורה באמצעות אינטראקציה של מולקולות קו-סטימולטוריות כולל B7 ו-CD40 על התא הדנדריטי, עם ליגנד CD28 ו-CD40 על תא T. רק תאים דנדריטים שהופעלו מסוגלים להפעיל תאי T ציטוטוקסיים. הפעלת תאי T של תאים דנדריטים הוא המפתח להפעלה של תאי T ציטוטוקסיים עבור פתוגנים רבים, אם כי מידת הצורך בעזרה של תאי T עשויה להשתנות.[13]
במולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות מסוג 1 ו-2 ניתן להציג רק אפיטופים מסוימים של פפטיד מופנם. אפיטופים אלה נקראים אימונודומיננטיים.[14]
בטיפול בסרטן
לתאים מציגי אנטיגן יש תפקיד במלחמה בגידולים, באמצעות גירוי תאי B ותאי T ציטוטוקסיים לייצר נוגדנים נגד אנטיגן הקשור לגידול ולהרוג תאים ממאירים. תאים דנדריטים, המציגים אנטיגן ספציפי לגידול לתאי T, הם המפתח לתהליך זה. הטיפולים בסרטן כללו טיפול בחולה במספר מוגדל של תאים דנדריטים או תאי T ספציפיים לסרטן. עם זאת, טיפולים חדשים יותר פנו לתאים מציגי אנטיגן מלאכותיים מהונדסים גנטית שנועדו להכשיר את מערכת החיסון לתקוף תאים ממאירים. חלק מתאים מציגי האנטיגן המלאכותיים מופקים מתאי אדם; אחרים הם תאיים, המכילים חלבוני מערך תאימות רקמות, מולקולות קו-סטימולטוריות ואת הפפטידים הדרושים.[15][16]
מפעיל תאים מציגי אנטיגן IMP321 נבדק בניסויים קליניים כדי להאיץ את התגובה החיסונית נגד סרטן שד גרורתי או מלנומה.
הערות שוליים
קישורים חיצוניים
תאים מציגי אנטיגן, בביצוע Antigen: protease degradation, סרטון באתר יוטיוב – PMAP animation
