Franz Werfel var samtida med och vän till Franz Kafka, Max Brod, Martin Buber och andra tysk-judiska intellektuella. Han tjänstgjorde i den österrikiska armén både vid den ryska fronten och vid presskontoret. Han blev anklagad för förräderi på grund av sin uttalade pacifism.
År 1929 gifte han sig med Alma Schindler Mahler. Han var redan då en etablerad författare, men sitt stora internationella genombrott fick han 1933 med den historiska romanen De fyrtio dagarna på Musa Dagh (tyska: Die vierzig Tage des Musa Dagh), som gestaltar Slaget om Musa Dagh och som riktade världens uppmärksamhet mot det turkiska folkmordet på armenierna. Namnet Musa Dagh är en benämning på ett berg i dagens södra Turkiet och betyder "Moses berg".
Alla verk av honom utom Barbara oder die Frömmigkeit, Verdi och Småborgarens död brändes under bokbålen runt om i Nazityskland 1933.
Sedan Österrike blivit en del av Tyskland 1938 flydde Werfel till Frankrike och senare till USA, där han slog sig ned i Kalifornien. Här skrev han sitt sista skådespel, Jacobowsky und der Oberst.
Den tyska organisationen "Zentrum gegen Vertreibungen" har instiftat ett människorättspris i Werfels namn.
1924 – Verdi: Roman der Oper (Verdi, översättning Knut Stubbendorff, Bonnier, 1946)
1928 – Der Abituriententag: die Geschichte einer Jugendschuld (Studentjubileet: historien om en ungdomssynd, översättning Karl Fägersten, Schildt, 1931)
1929 – Barbara oder die Frömmigkeit
1931 – Die Geschwister von Neapel (Syskonen från Neapel, översättning Gerda Marcus och Ellen Rydelius, Bonnier, 1934)
1920 – Nicht der Mörder, der Ermordete ist schuldig
1927 – Der Tod des Kleinbürgers (Småborgarens död, översättning av Brita Edfelt, Tiden, 1954 [tillsammans med "En dåres hädelse" ("Blasphemie eines Irren")]
1927 – Geheimnis eines Menschen (novellsamling)
1931 – Kleine Verhältnisse
1941 – Eine blaßblaue Frauenschrift (kortroman; En kvinnas blekblå handskrift, översättning av Ola Wallin, 2016)