Nukleofil substitusjon

S_N1 og S_N2 reaksjoner

I 1935 studerte Edward D. Hughes og Sir Christopher Ingold nukleofile substitusjonsreaksjoner av alkylhalogenider og beslektede forbindelser. De foreslo at det var to hovedmekanismer på jobb, begge konkurrerte med hverandre. De to hovedmekanismene var S_N1-reaksjonen og S_N2-reaksjonen, hvor S står for erstatning, N står for nukleofil, og tallet representerer den kinetiske rekkefølgen av reaksjonen.^[4]

I S_N2-reaksjonen skjer tilsetningen av nukleofilen og eliminering av den forlate gruppen samtidig (dvs. en samordnet reaksjon). S_N2 oppstår når det sentrale karbonatomet er lett tilgjengelig for nukleofilen.

Nukleofil substitusjon ved karbon
SN2 mekanisme

I S_N2-reaksjoner er det noen få forhold som påvirker reaksjonshastigheten. Først og fremst antyder 2 i S_N2 at det er to konsentrasjoner av stoffer som påvirker reaksjonshastigheten: substrat (Sub) og nukleofil. Hastighetsligningen for denne reaksjonen vil være ${\displaystyle Reaksjonshastighet=k[Sub][Nuc]}$ . For en S_N2-reaksjon er et aprotisk løsningsmiddel best, slik som aceton, DMF eller DMSO. Aprotiske løsemidler tilfører ikke protoner (H⁺ -ioner) i løsningen; hvis protoner var til stede i S_N2-reaksjoner, ville de reagere med nukleofilen og begrense reaksjonshastigheten sterkt. Siden denne reaksjonen skjer i ett trinn, driver steriske effekter reaksjonshastigheten. I mellomtrinnet er nukleofilen 185 grader fra den utgående gruppen, og stereokjemien blir invertert som nukleofile bindinger for å lage produktet. Dessuten, fordi mellomproduktet er delvis bundet til nukleofilen og den utgående gruppen, er det ikke tid for substratet å omorganisere seg selv: Nukleofilen vil binde seg til det samme karbonet som den utgående gruppen var festet til. En siste faktor som påvirker reaksjonshastigheten er nukleofilisitet; nukleofilen må angripe et annet atom enn et hydrogen.

Derimot involverer S_N1-reaksjonen to trinn. S_N1-reaksjoner har en tendens til å være viktige når det sentrale karbonatomet i substratet er omgitt av store grupper, både fordi slike grupper forstyrrer sterisk med S_N2-reaksjonen (diskutert ovenfor) og fordi et høyt substituert karbon danner en stabil karbonkation.

Nukleofil substitusjon ved karbon
SN1 mekanisme

I likhet med S_N2-reaksjoner er det ganske mange faktorer som påvirker reaksjonshastigheten til S_N1-reaksjoner. I stedet for å ha to konsentrasjoner som påvirker reaksjonshastigheten, er det bare ett substrat. Hastighetsligningen for dette vil være ${\displaystyle Reaksjonshastighet=k[Sub]}$ . Siden hastigheten til en reaksjon bare bestemmes av sitt tregeste trinn, bestemmer hastigheten med hvilken den forlater gruppen "forlater" reaksjonshastigheten. Dette betyr at jo lettere den forlate gruppen, jo raskere reaksjonshastighet. En generell regel for hva som gjør en god forlatende gruppe er jo svakere den konjugerte basen er, jo bedre er den forlater gruppen. I dette tilfellet vil halogener være de best utgående gruppene, mens forbindelser som aminer, hydrogen og alkaner vil være ganske dårlige utgående grupper. Siden S_N2-reaksjoner ble påvirket av steriske stoffer, bestemmes S_N1-reaksjoner av store grupper festet til karbonkationet. Siden det er et mellomprodukt som faktisk inneholder en positiv ladning, vil store grupper som er festet, bidra til å stabilisere ladningen på karboknkationet gjennom resonans og distribusjon av ladning. I dette tilfellet vil tertiær karbonkationer reagere raskere enn en sekundær som vil reagere mye raskere enn en primær. Det er også på grunn av dette karboknkationmellemproduktet at produktet ikke trenger å ha invertering. Nukleofilen kan angripe fra toppen eller bunnen og derfor skape et rasemisk produkt. Det er viktig å bruke et protisk løsningsmiddel, vann og alkoholer, siden et aprotisk løsemiddel kan angripe mellomproduktet og forårsake uønskede produkter. Det spiller ingen rolle om hydrogenene fra det protiske løsningsmiddel reagerer med nukleofilen, siden nukleofilen ikke er involvert i det hastighetsbestemmende trinnet.

Det er mange reaksjoner i organisk kjemi som involverer denne typen mekanismer. Vanlige eksempler inkluderer:

• Organiske reduksjoner med hydrider:
  • R-X → R-H med bruk av LiAlH₄   (S_N2)
• Hydrolysereaksjoner:
  • R-Br + OH⁻ → R-OH + Br⁻ (S_N2) eller
  • R-Br + H₂O → R-OH + HBr   (S_N1)
• Williamson etersyntese
  • R-Br + OR'⁻ → R-OR' + Br⁻   (S_N2)
• Wenker-syntesen, en ringlukkende reaksjon av aminoalkoholer.
• Finkelstein-reaksjonen, en halide-utvekslingsreaksjon. Fosfornukleofiler vises i Perkow-reaksjonen og Michaelis – Arbuzov-reaksjonen.
• Kolbe-nitrilsyntesen, reaksjonen av alkylhalogenider med cyanider.

Borderline mekanismen

Et eksempel på en substitusjonsreaksjon som finner sted ved en såkalt borderline-mekanisme som opprinnelig studert av Hughes og Ingold^[5] er reaksjonen av 1-fenyletylklorid med natriummetoksid i metanol.

Reaksjonshastigheten er funnet til summen av S_N1 og S_N2 komponenter med 61% (3,5 M, 70 °C).