Ribociklib
Ribociklib, pod zaščitenima imenoma Kisqali in Kryxana je zdravilo podjetja Novartis,[2][3] ki deluje kot zaviralec od ciklina odvisne kinaze (natančneje CDK4 in CDK6) in se uporablja za zdravljenje določenih vrst raka dojke.[4] Uporablja se v kombinaciji s hormonskim zdravljenjem, z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom. V kombinaciji z zaviralcem aromataze se uporablja za zdravljenje pred-, peri- ali postmenopavzalnih bolnic s hormonsko pozitivnim, HER2-negativnim napredovalim ali razsejanim rakom dojke kot začetno zdravljenje na osnovi hormonske terapije, v kombinaciji s fulvestrantom pa tudi po napredovanju bolezni po začetnem hormonskem zdravljenju.[5]
 | |
| Klinični podatki | |
|---|---|
| Blagovne znamke | Kisqali |
| Sinonimi | LEE 011 |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a617008 |
| Licenčni podatki |
|
| Način uporabe | skozi usta (tablets) |
| Oznaka ATC | |
| Pravni status | |
| Pravni status | |
| Farmakokinetični podatki | |
| Biološka razpoložljivost | neznana |
| Vezava na beljakovine | ~ 70 % |
| Presnova | jetrna (CYP3A4) |
| Razpolovni čas | 32,0 (29,7–54,7) h |
| Izločanje | 69 % z blatom, 23 % s sečem |
| Identifikatorji | |
| |
| Številka CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| ECHA InfoCard | 100.234.566 |
| Kemični in fizikalni podatki | |
| Formula | C23H30N8O |
| Mol. masa | 434,55 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
| |
| |
Ameriški Urad za prehrano in zdravila je ribociklib odobril za klinično uporabo marca 2017,[6] Evropska agencija za zdravila pa avgusta 2017.[7]
Klinična uporaba
Ribociklib se uporablja za zdravljenje določenih vrst raka dojke,[4] in sicer je v Evropski uniji odobren za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali razsejanim rakom dojk, ki je hormonsko odvisen (HR-pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2-negativen), v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom, in sicer kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje.[8]
Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi je treba hormonsko zdravljenje uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina.[8]
Neželeni učinki
Najpogostejši neželeni učinek ribocikliba je zmanjšanje števila krvnih celic, zlasti nevtropenija (v kliničnih preskušanjih se je pojavila pri 75 % bolnic, v primerjavi s 5 % v skupini s placebom), pojavlja se pa tudi slabokrvnost (18 % proti 5 %). Pogosti so tudi neželeni učinki na prebavila, kot sta slabost (52 % proti 29 %) in driska (35 % proti 22 %), ter izpadanje las (33 % proti 16 %). Pride lahko tudi do porasta jetrnih encimov (alanin transaminaze in aspartat transminaze).[4][7] Pri uporabi ribocikliba lahko pride tudi do podaljšanja QTc. V kliničnih preskušanjih so zaznali podaljšanje QTc pri 8,4% bolnic, ki so v sklopu zdravljenja prejemale ribociklib z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom. Pojavlja se zlasti v prvih 15 dneh jemanja zdravila.[9]
Součinkovanje z drugimi zdravili
Ribociklib zavira encim CYP3A4. Potrebna je previdnost pri sočasni uporabi zdravil, ki so substrati tega encima (na primer midazolam), saj se lahko njihova koncentracija v serumu poveča.[10]
Mehanizem delovanja
- Za podrobne podatke o tej temi glej Zaviralec od ciklina odvisne kinaze.
Od ciklina odvisni kinazi 4 in 6 (CDK 4/6) sta encima, ki spodbujata delitev tako zdravih kot rakavih celic. Pri številnih rakih se je izkazalo, da celice izražajo povečano aktivnost CDK in inaktivacijo določenih tumorje zaviralnih genov.[11][12]
CDK 4 in 6 se aktivirata z vezavo na ciklin D. Kompleks ciklin D-CDK4/6 uravnava potek celičnega cikla s fosforilacijo retinoblastomske beljakovine (pRb). Ribociklib preko zaviranja CDK 4 in 6 zmanjša obseg fosforilacije retinoblastomske beljakovine, kar ustavi celični cikel v fazi G1 in zavre proliferacijo celic.[8]