Zaviralci PD-1 in PD-L1
Zaviralci PD-1 in zaviralci PD-L1 so protirakave učinkovine iz skupine zaviralcev nadzornih točk, ki zavirajo receptorje programirane celične smrti (PD-1)[1] ali ligande tega receptorja (ligand PDL-1 ali ligand za receptor programirane celične smrti 1).[2] PD-1 in PD-L1 spadata med tako imenovane imunske nadzorne točke,[2] beljakovine, ki uravnavajo delovanje limfocitov T. Rakave celice lahko prek njih zavirajo delovanje limfocitov T in tako preprečijo limfiocitom T, da bi jih uničili. Zdravila, ki zavrejo te imunske nadzorne točke, omogočijo aktivacijo limfocitov T in s njihovo citotoksično delovanje – uničevanje rakavih celic.[3] Uporabljajo se za zdravljenje več vrst rakov.[4]
Odobrnenih je že več učinkovin iz te skupine, in sicer za zdravljenje različnih vrst raka, kot so melanom, nedrobnocelični rak pljuč, karcinom Merklovih celic ..., veliko učinkovin pa je še v razvoju oziroma jih preučujejo.[5][6]
Mehanizem delovanja
Proteini PD-1 so membranski receptorji, ki so izraženi na površini določenih celic imunskega sistema (limfocitih T in B ter na naravnih celicah ubijalkah, monocitih in dendritičnih celicah).[7] Na PD-1 se vežeta dva različna liganda, PD-L1 in PD-L2; prvi je prisoten v različnih tkivih in celicah, vključno s tumorskimi celicami, PD-L2 pa predvsem v hematopoetskih celicah.[7] Fiziološki pomen interakcije PD-1 in njegovih ligandov je preprečevanje prekomernega imunskega odziva po aktivaciji imunskih celic zaradi okužbe ter preprečevanje avtoimunskega odziva.[2]
PD-L1 rakavih celic interagira s PD-1 na limfocitih T ter zavre njihovo aktivacijo. Na ta način lahko rakave celice ubežijo imunskemu sistemu, ki bi jih sicer uničil.[8] Zaviralec PD-1 ali PD-L1 tako prepreči vezavo receptorja PD-1 in liganda PD-L1 in s tem prepreči rakavim celicam, da bi se preko tega mehanizma izmuznile delovanju imunskega sistema.[8]
Imunoterapija z zaviralci kontrolnih točk privede pri velikem deležu bolnikov do zmanjšanja tumorjev, učinek pa je načeloma dolgotrajen.[5] Se pa vsi bolniki na zdravljenje ne odzovejo.[9]
Učinkovine
| Naziv | Tarča | Indikacije | Leto odobritve (FDA/EMA) |
|---|---|---|---|
| Nivolumab | PD-1 | * melanom * nedrobnocelični pljučni rak * rak ledvičnih celic * hodgkinov limfom * ploščatocelični rak glave in vratu * urotelijski rak[10] | 2014[11]/2015[12] |
| Pembrolizumab | PD-1 | * melanom * nedrobnocelični pljučni rak * rak ledvičnih celic * hodgkinov limfom * ploščatocelični rak glave in vratu * urotelijski rak * rak debelega črevesa[13] | 2014[11]/2015[14] |
| Cemiplimab | PD-1 | * ploščatocelični rak kože[15] | 2018[11]/2019[15] |
| Atezolizumab | PD-L1 | * urotelijski rak * nedrobnocelični pljučni rak * trojno negativni rak dojke[16] | 2016/2017[17] |
| Avelumab | PD-L1 | * rak merklovih celic * rak ledvičnih celic * urotelijski rak[18] | 2017[19] |
| Durvalumab | PD-L1 | * nedrobnocelični pljučni rak * drobnocelični pljučni rak [20] | 2017/2018[21] |
Neželeni učinki
Najpogostejši neželeni učinki so utrujenost, srbečica, izpuščaji, driska in slabost. Med hude neželene učinke spadajo imunsko pogojeni neželeni učinki (kolitis, tiroiditis, pneumonitis, hepatitis in nefritis) in hude z infuzijo povezane reakcije.[7] Imunsko pogojeni neželeni učinki so običajno posledica splošne disregulacije limfocitov T[22] ali tvorbe avtoprotiteles,[23] pri nekaterih bolnikih pa lahko igra vlogo tudi T-celični odziv proti okultnim virusnim okužbam.[24]
V primerjavi s klasičnimi kemoterapevtiki povzročajo zaviralci PD-1/PD-L1 naslednje neželene učinke redkeje: utrujenost, senzorično nevropatijo, drisko, zaviranje delovanja kostnega mozga, izgubo teka, slabost in zaprtje.[9]