Бролуцизумаб

Бролуцизумаб је одобрен од стране Америчке агенција за храну и лекове (ФДА) за лечење неоваскуларне старачке макуларне дегенерације 2019. године и за лечење дијабетесног макуларног едема 2022. године.^[6][7]

ФДА је одобрила употребу Бролуцизумаб на основу доказа из два клиничка испитивања (Триал 1/ NCT02307682 и Триал 2/NCT02434328) спроведених на 1.459 пацијената, старости 50–97 година, са влажном дегенерацијом макуле. Испитивања су спроведена на 336 локација у Сједињеним Америчким Државама, Канади, Централној и Јужној Америци, европским земљама, Израелу, Турској, Аустралији, Новом Зеланду, Јапану, Јужној Кореји, Сингапуру, Тајвану и Вијетнаму.^[8]

Бролуцизумаб је успешно завршио фазу III истраживања код влажне старосне макуларне дегенерације испуњавајући примарну крајњу тачку ефикасности у односу на афлиберцепт у средњој промени најбоље кориговане оштрине вида у односу на почетну вредност до 48. недеље. Штавише, бролуцизумаб је показао супериорност у односу на афлиберцепт у кључним секундарним мерама на крајњим тачкам активности болести код неоваскуларне старачке макуларне дегенерације, као водећи узрок слепила, у две главне студије фазе III.^{[9][10][11][12]}

Новартис је 8. октобра 2019. објавио да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) одобрила ињекцију бролуцизумаба за лечење влажне дегенерације ретине.^[6] Бролуцизумаб је први анти-ВЕГФ одобрен од стране ФДА који нуди и већу резолуцију течности у односу на афлиберцепт и могућност одржавања стања код пацијенат са влажном дегенерацијом макуле након тромесечног интервала дозирања.

Бролуцизумаб је одобрен за употребу у Европској унији у фебруару 2020. године.^[13]

Васкуларни ендотелни фактори раста (ВЕГФ) су породица цитокина који су укључени у процес ангиогенезе^[14]. ВЕГФ се везује за своје рецепторе што доводи до пролиферације ендотелних ћелија и раста нових крвних судова из постојеће васкулатуре. Постоји пет главних лиганда у породици васкуларних ендотелних фактора раста: ВЕГФ-А, ВЕГФ-Б, ВЕГФ-Ц, ВЕГФ-Д и ПлГФ (фактор раста плаценте).

ВЕГФ-А је најбоље проучаван члан ове породице и примарни је циљ терапије супресије ВЕГФ-а.^[14][15] ВЕГФ-А је генетски организован као осам егзона, са девет главних изотипова због идентификованог алтернативног спајања: ВЕГФ 121, ВЕГФ 145, ВЕГФ 148, ВЕГФ 162, ВЕГФ 165, ВЕГФ 165б, ВЕГФ 183, ВЕГФ 189 и ВЕГФ 206.^[16] Показало се да је ВЕГФ 165 најзаступљенији изотип и да има моћну улогу у ангиогенези, иако се показало да је изотип ВЕГФ 121 митогенији од ВЕГФ 165.^[17][18]

Постоје три рецептора васкуларног ендотелниог фактора раста: ВЕГФР-1, ВЕГФР-2 и ВЕГФР-3. ВЕГФ-А се везује за ВЕГФР-1 и ВЕГФР-2 да би активирао каскаде трансдукције сигнала које доводе до ангиогенезе, при чему се посебно сматра да је ВЕГФР-2 примарни рецептор одговоран за ВЕГФ сигнализацију у ангиогенези.^[19] ВЕГФР-3 се првенствено везује за ВЕГФ-Ц и ВЕГФ-Д и укључен је у лимфангиогенезу.^[20].

У оку, нивои васкуларног ендотелног фактора раста се повећавају као одговор на хипоксична стања. Показало се да ВЕГФ-А има централну улогу у неоваскуларним стањима мрежњаче, укључујући влажну дегенерацију макуле повезану са старењем и пролиферативну дијабетесну ретинопатију.^[21][22][23] Ћелије РПЕ и ткива ретине ослобађају васкуларни ендотелни фактор раста као одговор на метаболички стрес, изазивајући стварање нових крвних судова. Ова неоваскуларизација се јавља у хороидеи у влажној дегенерације макуле као одговор на хипоксију.^[24]

Хумани ВЕГФ инхибитор; везује се за 3 главне ВЕГФ-А изоформе (нпр ВЕГФ110, ВЕГФ121, ВЕГФ165), чиме се спречава интеракција са рецепторима ВЕГФР-1 и ВЕГФР-2.^[25]

Инхибицијом ВЕГФ-А, бролуцизумаб потискује пролиферацију ендотелних ћелија, неоваскуларизацију и смањује васкуларну пермеабилност.^[25]

Време вршне апсорпције плазме: 24 часа.^[25]

Максимални ниво у плазми: 49 ng/mL

Није у потпуности схваћен; међутим, очекује се да ће слободни бролуцизумаб бити подвргнут метаболизму путем протеолизе.^[25]

Полувреме елиминације лека је 4,4 дана

Излучивање лека није у потпуности окарактерисано; међутим, очекује се да ће слободни бролуцизумаб бити подвргнут циљаној диспозицији и/или пасивном излучивању путем бубрега.^[25]

Бролуцизумаб као лек испиоручује се у виду ињекционог раствора за интравитреалну примену у бочици са једном дозом или већ напуњеним шприцом спремним за употребу у дози 6 mg/0,05 mL.

За сада, бролуцизумаб је само одобрен од ФДА за лечење неоваскуларне (влажне) макуларне дегенерације повезане са старењем и шећерном болешћу,^[26] почев од октобра 2019. године и тренутно је једини одобрени једноланчани фрагмент антитела.

У јуну 2020. године, ФДА је ажурирала индикације и обухватила и нежељене догађаје као што су васкулитис мрежњаче и оклузија крвних судова мрежњаче.^[27]

Бролуцизумаб је тренутно у претклиничком развоју за употребу код Капошијевог саркома и глиобластома под називом ДЛКС1008.^[28][29]

За лечење неоваскуларне (влажне) макуларне дегенерације повезане са старењем Бролуцизумаб се примењује на следећи начин:

• 6 mg (0,05 mL раствора од 120 mg/mL) интравитреалном ињекцијом месечно (~ 25-31 дана) у 3 дозе, потом 6 мг сваких 8-12 недеља.

За лечење дијабетесног макуларног едема Бролуцизумаб се примењује на следећи начин:

• 6 mg (0,05 mL раствора од 120 mg/mL) интравитреалном ињекцијом сваких 6 недеља (~39-45 дана) за првих 5 доза, након чега следи 6 mg сваких 8-12 недеља

Бролуциумб је доступан као напуњени шприцеви или бочице које садрже раствор за интравитреалну ињекцију (ињекција у стакласто тело ока). Може се добити само на рецепт и мора га дати квалификовани лекар са искуством у давању интравитреалних ињекција.^[30]

За лечење влажне дегенерације ретине лек се убризгава у захваћено око једном месечно, прве три дозе. Након тога, лек треба давати сваких 8 или 12 недеља, у зависности од активности болести.

За лечење смањеног вида услед ДМЕ, лек се даје као ињекција у оболело око, једном у 6 недеља у првих пет доза. Након тога, лек треба давати сваких 8 или 12 недеља, у зависности од активности болести.

Утицај тешког оштећења бубрега или било ког степена оштећења јетре на фармакокинетику бролуцизумаба није познат. Како се не очекује значајно повећање нивоа бролуцизумабу у серуму код интравитреалног начина примене; није потребно прилагођавање дозе на основу статуса оштећења бубрега или јетре

Лечење леком треба прекинути ако пацијент нема користи од њега.

• Очне или периокуларне инфекције

• Активно интраокуларно запаљење.

• Преосетљивост на лек. Реакције преосетљивости могу се манифестовати као осип, свраб, уртикарија, еритем или тешка интраокуларна упала

Реакције преосетљивости могу се манифестовати као осип, свраб, уртикарија, еритем или тешка интраокуларна упала

Како су интравитреалне ињекције повезане са ендофталмитисом и одвајањем мрежњаче; неопходно је да лекар упутити пацијента да одмах пријаве све симптоме који указују на ендофталмитис или одвајање мрежњаче

Акутно повећање интраокуларног притиска примећено је у року од 30 минута од интравитреалне ињекције; такође су пријављени стални порасти ИОП-а; и ИОП и перфузија главе оптичког нерва морају се пратити и управљати на одговарајући начин

Ниска стопа артеријских тромбоемболијских догађаја уочена током клиничких испитивања након интравитреалне употребе инхибитора васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ)

• Васкулитис мрежњаче и/или ретинална васкуларна оклузија, обично у присуству интраокуларног запаљења, пријављена је током терапије
• Ретинални васкулитис и/или ретинална васкуларна оклузија, типично у присуству интраокуларне инфламације, су имунолошки посредовани нежељени догађаји повезани са излагањем леку; овај одговор антитела изазван третманом може се развити након прве интравитреалне ињекције
• Имунски посредовани нежељени догађаји могу се јавити након прве интравитреалне ињекције; прекинути лечење код пацијената који развију ове догађаје
• Пацијенти који доживе интраокуларну упалу након третмана могу бити изложени ризику од развоја васкулитиса мрежњаче и/или ретиналне васкуларне оклузије и треба их пажљиво пратити; пацијенте треба упутити да без одлагања пријаве сваку промену вида.

Како не постоје адекватне и добро контролисане студије код трудница засновано на анти-ВЕГФ механизму деловања, претпоставља се да лечење може представљати ризик за развој људског ембрина. У то смислу током трудноће лек се може применити само ако је потенцијална корист већа од потенцијалног ризика за фетус.^[31]

Нежељени ефекти се могу јавити у 1-10%, као:^[32]

• замагљен вид (10%)
• катаракта (7%)
• хеморагија конјуктиве (6%)
• бол у оку (5%)
• интраокуларно запаљење (4%)
• повећан интраокуларни притисак (4%)
• хеморагија у мрежњачи (4%)
• одвајање стакластог тела (4%)
• конјунктивитис (3%)
• пуцање пигментног епитела ретине (3%)
• абразија рожњаче (2%)
• преосетљивост (2%)
• пунктатни кератитис (1%)
• пуцање мрежњаче (1%)
• ендофталмитис (1%)
• слепило (1%)
• оклузија ретиналне артерије (1%)
• аблација мрежњаче (1%)
• хиперемија конјуктиве (1%)
• појалано сузење ока (1%)
• ненормалан осећај у оку (1%)
• одвајање пигментног епитела ретине (1%)