Παροξετίνη
Η παροξετίνη, που πωλείται με τις εμπορικές ονομασίες Paxil και Seroxat μεταξύ άλλων, είναι αντικαταθλιπτικό της κατηγορίας των επιλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI).[5] Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής, της διαταραχής πανικού, της διαταραχής κοινωνικού άγχους, της διαταραχής μετατραυματικού στρες, της γενικευμένης διαταραχής άγχους και της προεμμηνορροϊκής δυσφορικής διαταραχής.[5] Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της πρόωρης εκσπερμάτωσης και των εξάψεων λόγω της εμμηνόπαυσης.[5][6] Λαμβάνεται από το στόμα.[5]
 | |
 | |
| Ονομασία IUPAC | |
|---|---|
(3S,4R)-3-[(2H-1,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine | |
| Κλινικά δεδομένα | |
| Εμπορικές ονομασίες | Paxil, Seroxat, others |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a698032 |
| Δεδομένα άδειας |
|
| Κατηγορία ασφαλείας κύησης |
|
| Οδοί χορήγησης | Από το στόμα |
| Κυκλοφορία | |
| Κυκλοφορία |
|
| Φαρμακοκινητική | |
| Βιοδιαθεσιμότητα | Απορροφάται εκτενώς από το γαστρεντερικό σωλήνα, αλλά υπόκειται σε εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτου περάσματος στο ήπαρ[1][2][3][4] |
| Πρωτεϊνική σύνδεση | 93–95%[1][2][3] |
| Μεταβολισμός | Εκτενής, ήπαρ (κυρίως μέσω του CYP2D6)[1][2][3] |
| Βιολογικός χρόνος ημιζωής | 21 ώρες[1][2][3] |
| Απέκκριση | Νεφρά (64%; 2% αμετάβλητη και 62% ως μεταβολίτες), κόπρανα (36%; <1% αμετάβλητη)[1][2][3] |
| Κωδικοί | |
| Αριθμός CAS | 61869-08-7  |
| Κωδικός ATC | N06AB05 |
| PubChem | CID 43815 |
| IUPHAR/BPS | 4790 |
| DrugBank | DB00715 |
| ChemSpider | 39888 |
| UNII | 41VRH5220H |
| KEGG | D02362 |
| ChEBI | CHEBI:7936  |
| ChEMBL | CHEMBL490 |
| Χημικά στοιχεία | |
| Χημικός τύπος | C19H20FNO3 |
| Μοριακή μάζα | 329,37 g·mol−1 |
c1cc(ccc1[C@@H]2CCNC[C@H]2COc3ccc4c(c3)OCO4)F | |
InChI=1S/C19H20FNO3/c20-15-3-1-13(2-4-15)17-7-8-21-10-14(17)11-22-16-5-6-18-19(9-16)24-12-23-18/h1-6,9,14,17,21H,7-8,10-12H2/t14-,17-/m0/s1 Key:AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N | |
| (verify) | |
Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, ξηροστομία, απώλεια όρεξης, εφίδρωση, προβλήματα ύπνου και σεξουαλική δυσλειτουργία.[5] Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αυτοκτονία σε άτομα κάτω των 25 ετών, σύνδρομο σεροτονίνης και μανία.[5] Ενώ ο ρυθμός ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίζεται παρόμοιος σε σύγκριση με άλλους SSRI και SNRIs, το σύνδρομο διακοπής αντικαταθληπτικών μπορεί να εμφανιστεί συχνότερα.[7][8] Η χρήση κατά την εγκυμοσύνη δεν συνιστάται ενώ η χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι σχετικά ασφαλής.[9] Πιστεύεται ότι λειτουργεί αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης από νευρώνες στον εγκέφαλο.[5]
Η παροξετίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1992 και αρχικά πωλήθηκε από την GlaxoSmithKline.[5][10] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[11] Το 2017, ήταν η 68η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από έντεκα εκατομμύρια συνταγές.[12][13] Το 2018 ήταν στην πρώτη θέση των 10 πιο συνταγογραφούμενων αντικαταθλιπτικών στις Ηνωμένες Πολιτείες.[14] Το 2012, το Υπουργείο Δικαιοσύνης των Ηνωμένων Πολιτειών επέβαλε πρόστιμο στη GlaxoSmithKline ύψους 3 δισεκατομμυρίων $ για την απόκρυψη δεδομένων, την παράνομη προώθηση της χρήσης σε άτομα κάτω των 18 ετών και την προετοιμασία ενός άρθρου που ανέφερε παραπλανητικά τις επιπτώσεις της παροξετίνης σε εφήβους με κατάθλιψη μετά από τη μελέτη κλινικής δοκιμής 329.[15][16][17]
Ιατρικές χρήσεις
Η παροξετίνη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής, της διαταραχής μετατραυματικού στρες, της διαταραχής κοινωνικού άγχους, της διαταραχής πανικού. Θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί για αγοραφοβία, γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, προεμμηνορροϊκή δυσφορική διαταραχή και τις εξάψεις της εμμηνόπαυσης.[18][19][20][21][22]
Κατάθλιψη
Έχουν διεξαχθεί ποικίλες μετα-αναλύσεις για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της παροξετίνης στην κατάθλιψη. Έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η παροξετίνη είναι ανώτερη ή ισοδύναμη με το εικονικό φάρμακο και ότι είναι ισοδύναμη ή κατώτερη από άλλα αντικαταθλιπτικά.[23][24][25] Παρ 'όλα αυτά, δεν υπήρχαν σαφείς ενδείξεις ότι η παροξετίνη ήταν καλύτερη ή χειρότερη σε σύγκριση με άλλα αντικαταθλιπτικά στην αύξηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία ανά πάσα στιγμή.[26]
Αγχώδεις διαταραχές
Η παροξετίνη ήταν το πρώτο αντικαταθλιπτικό που εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της διαταραχής πανικού.[27] Αρκετές μελέτες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η παροξετίνη είναι ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία της διαταραχής πανικού.[25][28]
Η παροξετίνη έχει δείξει αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία της διαταραχής του κοινωνικού άγχους σε ενήλικες και παιδιά.[29][30] Είναι επίσης ευεργετική σε άτομα με ταυτόχρονη διαταραχή κοινωνικού άγχους και διαταραχή κατάχρησης αλκοόλ.[31] Φαίνεται ότι είναι παρόμοιο με έναν αριθμό άλλων SSRI.[32]
Η παροξετίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής.[33] Η συγκριτική αποτελεσματικότητα της παροξετίνης είναι ισοδύναμη με αυτήν της κλομιπραμίνης και της βενλαφαξίνης.[34][35] Η παροξετίνη είναι επίσης αποτελεσματική για παιδιά με ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή.[36]
Η παροξετίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της διαταραχής μετατραυματικού άγχους (PTSD) στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ιαπωνία και την Ευρώπη.[37][38][39] Στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει εγκριθεί για βραχυπρόθεσμη χρήση.[38]
Η παροξετίνη είναι επίσης εγκεκριμένη από το FDA για χρήση στη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή.[40]
Παρενέργειες
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, ξηροστομία, απώλεια όρεξης, εφίδρωση, προβλήματα ύπνου και σεξουαλική δυσλειτουργία.[5] Σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αυτοκτονία σε άτομα κάτω των 25 ετών, σύνδρομο σεροτονίνης και μανία. Ενώ ο ρυθμός ανεπιθύμητων ενεργειών φαίνεται παρόμοιος σε σύγκριση με άλλους SSRI και SNRIs, το σύνδρομο διακοπής αντικαταθληπτικών μπορεί να εμφανιστεί συχνότερα.[7][8] Η χρήση κατά την εγκυμοσύνη δεν συνιστάται ενώ η χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι σχετικά ασφαλής.[9]
Η παροξετίνη μοιράζεται πολλές από τις συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες των SSRI, συμπεριλαμβανομένων (με τα αντίστοιχα ποσοστά που παρατηρούνται σε άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε παρένθεση): ναυτία 26% (9%), διάρροια 12% (8%), δυσκοιλιότητα 14% (9%), ξηροστομία 18% (12%), υπνηλία 23% (9%), αϋπνία 13% (6%), πονοκέφαλος 18% (17%), υπομανία 1% (0,3%), θολή όραση 4% (1%), απώλεια όρεξης 6% (2%), νευρικότητα 5% (3%), παραισθησία 4% (2%), ζάλη 13% (6%), εξασθένιση (αδυναμία, 15% (6%)), τρόμος 8% (2%), εφίδρωση 11% (2%) και σεξουαλική δυσλειτουργία (≥10% επίπτωση). Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παροδικές και εξαφανίζονται με συνεχή θεραπεία. Η διέγερση του υποδοχέα 5-ΗΤ3 κεντρικά και περιφερικά πιστεύεται ότι προκαλεί τις γαστρεντερικές παρενέργειες που παρατηρούνται στην αγωγή με SSRI.[41] Σε σύγκριση με άλλα SSRI, έχει χαμηλότερη συχνότητα διάρροιας, αλλά μεγαλύτερη συχνότητα αντιχολινεργικών επιδράσεων (π.χ. ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, θολή όραση κ.λπ.), καταστολή / υπνηλία / υπνηλία, σεξουαλικές παρενέργειες και αύξηση βάρους[42]
Λόγω αναφορών ανεπιθύμητων αντιδράσεων απόσυρσης κατά τον τερματισμό της θεραπείας, η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων συνιστά σταδιακή μείωση για αρκετές εβδομάδες ή μήνες εάν ληφθεί η απόφαση για διακοπή.[43]
Μανία ή υπομανία μπορεί να εμφανιστούν σε 1% των ασθενών με κατάθλιψη και έως και 12% των ασθενών με διπολική διαταραχή.[44] Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα χωρίς ιστορικό μανίας, αλλά μπορεί να είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί σε άτομα με διπολική διαταραχή ή με οικογενειακό ιστορικό μανίας.[45]
Αυτοκτονία
Όπως και άλλα αντικαταθλιπτικά, η παροξετίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονικής σκέψης και συμπεριφοράς σε παιδιά και εφήβους.[46][47] Το FDA διεξήγαγε μια στατιστική ανάλυση των κλινικών δοκιμών παροξετίνης σε παιδιά και εφήβους το 2004 και διαπίστωσε αύξηση της αυτοκτονικότητας και του αυτοκτονικού ιδεασμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία παρατηρήθηκε σε δοκιμές τόσο για κατάθλιψη όσο και για διαταραχές άγχους.[48] Το 2015, μια δημοσίευση που δημοσιεύθηκε στο The BMJ, η οποία αναλύσε τις αρχικές σημειώσεις, υποστήριξε ότι στη Μελέτη 329,[49] η οποία συνέκρινε την παροξετίνη και την ιμιπραμίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε εφήβους με κατάθλιψη, η επίπτωση αυτοκτονικής συμπεριφοράς είχε υποαναφερθεί και η αποτελεσματικότητα είχε μεγαλοποιηθεί για την παροξετίνη.[50][51][52][53][54]
Σεξουαλική δυσλειτουργία
Η σεξουαλική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας λίμπιντο, της ανοργασμίας, της έλλειψης κολπικής λίπανσης και της στυτικής δυσλειτουργίας, είναι μια από τις πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με παροξετίνη και άλλα SSRI. Ενώ οι πρώτες κλινικές δοκιμές έδειχναν ένα σχετικά χαμηλό ποσοστό σεξουαλικής δυσλειτουργίας, πιο πρόσφατες μελέτες στις οποίες ο ερευνητής ψάχνει ενεργά για σεξουαλικά προβλήματα υποδηλώνει ότι η επίπτωση είναι υψηλότερη από 70%.[55] Τα συμπτώματα της σεξουαλικής δυσλειτουργίας έχουν αναφερθεί ότι παραμένουν μετά τη διακοπή των SSRIs, αν και αυτό πιστεύεται ότι είναι περιστασιακό.[56][57]
Εγκυμοσύνη
Η έκθεση σε αντικαταθλιπτικά (συμπεριλαμβανομένης της παροξετίνης) σχετίζεται με βραχύτερη διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατά τρεις ημέρες), αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού (κατά 55%), χαμηλότερο βάρος γέννησης (κατά 75 g) και χαμηλότερο σκορ Apgar (κατά <0,4 βαθμούς).[58][59] Το Αμερικανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων συνιστά για τις εγκύους και τις γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, «να αποφεύγεται, αν είναι δυνατόν», καθώς η παροξετίνη μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών.[60][61]
Τα μωρά που γεννήθηκαν από γυναίκες που χρησιμοποίησαν παροξετίνη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου παροξετίνη έχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών δυσπλασιών, κυρίως κοιλιακών και κολπικών ελαττωμάτων (VSD και ASD). Εκτός εάν τα οφέλη της παροξετίνης δικαιολογούν τη συνέχιση της θεραπείας, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή ή η μετάβαση σε άλλο αντικαταθλιπτικό.[62] Η χρήση παροξετίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σχετίζεται με περίπου 1,5-1,7 φορές αύξηση των συγγενών γενετικών ανωμαλιών, ιδίως των καρδιακών ανωμαλιών.[63][64][65][66][67]
Σύνδρομο διακοπής
Πολλά ψυχοδραστικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν συμπτώματα στέρησης μετά τη διακοπή της χορήγησης. Τα στοιχεία έχουν δείξει ότι η παροξετίνη έχει μεταξύ των υψηλότερων ποσοστών συχνότητας εμφάνισης και σοβαρότητας του συνδρόμου στέρησης οποιουδήποτε φαρμάκου της κατηγορίας της.[68] Τα κοινά συμπτώματα στέρησης παροξετίνης περιλαμβάνουν ναυτία, ζάλη, ζάλη και ίλιγγος. αϋπνία, εφιάλτες και ζωντανά όνειρα συναισθήματα ηλεκτρισμού στο σώμα, καθώς και κατάθλιψη και άγχος. Είναι διαθέσιμο υγρό σκεύασμα παροξετίνης που επιτρέπει την πολύ σταδιακή μείωση της δόσης, η οποία μπορεί να αποτρέψει το σύνδρομο διακοπής. Μια άλλη πρόταση είναι η προσωρινή μετάβαση στη φλουοξετίνη, η οποία έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και έτσι μειώνει τη σοβαρότητα του συνδρόμου διακοπής.[69][70][71]
Το 2002, η FDA των ΗΠΑ δημοσίευσε μια προειδοποίηση σχετικά με «σοβαρά» συμπτώματα διακοπής σε όσους τερματίζουν τη θεραπεία με παροξετίνη, όπως παραισθησία, εφιάλτες και ζάλη. Ο Οργανισμός προειδοποίησε επίσης για αναφορές περιπτώσεων που περιγράφουν ταραχή, εφίδρωση και ναυτία. Σε σχέση με τη δήλωση εκπροσώπου της Glaxo ότι οι αντιδράσεις απόσυρσης εμφανίζονται μόνο στο 0,2% των ασθενών και είναι «ήπιες και βραχύβιες», η Διεθνής Ομοσπονδία Φαρμακευτικών Ενώσεων Κατασκευαστών δήλωσε ότι η GSK παραβίασε δύο από τους κώδικες πρακτικής της Ομοσπονδίας.[72]
Υπερβολική δόση
Η οξεία υπερδοσολογία εκδηλώνεται συχνά με έμετο, λήθαργο, αταξία, ταχυκαρδία και επιληπτικές κρίσεις. Οι συγκεντρώσεις της παροξετίνης στο πλάσμα, στον ορό ή στο αίμα μπορούν να μετρηθούν για την παρακολούθηση της θεραπευτικής χορήγησης, την επιβεβαίωση της διάγνωσης δηλητηρίασης σε νοσοκομειακούς ασθενείς ή για να βοηθήσουν στη φαρμακολογική έρευνα των θανάτων. Οι συγκεντρώσεις της παροξετίνης στο πλάσμα κυμαίνονται γενικά από 40–400 μg / L σε άτομα που λαμβάνουν ημερήσιες θεραπευτικές δόσεις και 200–2,000 μg / L σε δηλητηριασμένους ασθενείς. Τα επίπεδα αίματος μετά τη νεκροτομή κυμαίνονταν από 1-4 mg / L σε οξείες θανατηφόρες περιπτώσεις υπερβολικής δόσης.[73][74] Μαζί με τα άλλα SSRI, σερτραλίνη και φλουοξετίνη, η παροξετίνη θεωρείται φάρμακο χαμηλού κινδύνου σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας.[75]
Αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που δρουν στο σύστημα σεροτονίνης ή βλάπτουν τον μεταβολισμό της σεροτονίνης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αντίδρασης που μοιάζει με σύνδρομο σεροτονίνης ή κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS) Τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί μόνο με SNRIs και SSRIs, αλλά ιδιαίτερα με ταυτόχρονη χρήση τριπτάνων, αναστολέων ΜΑΟ, αντιψυχωσικών ή άλλων ανταγωνιστών της ντοπαμίνης.
Οι πληροφορίες συνταγογράφησης αναφέρουν ότι η παροξετίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΑΟ (συμπεριλαμβανομένης της λινεζολίδης, αντιβιοτικού που είναι αναστρέψιμος μη επιλεκτικός ΜΑΟΙ) ή εντός 14 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με ΜΑΟΙ »και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμός με πιμοζίδη, θειοριδαζίνη, τρυπτοφάνη ή βαρφαρίνη.[62]
Η παροξετίνη αλληλεπιδρά με τα ακόλουθα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 :[42][76]
- CYP2D6 για το οποίο είναι και υπόστρωμα και ισχυρός αναστολέας.[42]
- Αναστολέας CYP2B6 (ισχυρός).
- Αναστολέας του CYP3A4 (ασθενής).
- Αναστολέας του CYP1A2 (ασθενής).
- Αναστολέας CYP2C9 (ασθενής).
- Αναστολέας CYP2C19 (ασθενής).
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική
Η παροξετίνη είναι ο πιο ισχυρός και ένας από τις πιο ειδικούς επιλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπταμίνη, 5-ΗΤ) (SSRIs).[77] Συνδέεται επίσης στην αλλοστερική θέση του μεταφορέα σεροτονίνης, παρόμοια, αλλά λιγότερο ισχυρά, από την εσιταλοπράμη.[78] Η παροξετίνη αναστέλλει επίσης την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης σε μικρότερο βαθμό (<50 nmol / L).[79] Με βάση στοιχεία από τέσσερις εβδομάδες χορήγησης σε αρουραίους, με το ισοδύναμο των 20 mg παροξετίνης σε άνθρωπο που λαμβάνεται μία φορά την ημέρα καταλαμβάνει περίπου το 88% των μεταφορέων σεροτονίνης στον προμετωπιαίο φλοιό.[76]
Φαρμακοκινητική
Η παροξετίνη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από το στόμα.[76] Έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 50%, με ενδείξεις κορεσμένου φαινομένου πρώτης διέλευσης.[80] Όταν λαμβάνεται από το στόμα, επιτυγχάνει τη μέγιστη συγκέντρωση σε περίπου 6–10 ώρες[76] και φτάνει σε σταθερή κατάσταση σε 7–14 ημέρες.[80] Η παροξετίνη εμφανίζει σημαντικές διαφορές στον όγκο κατανομής και κάθαρσης από άτομο σε άτομο.[80] Λιγότερο από 2% της από του στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητα.[80]
Η παροξετίνη είναι ένας αναστολέας του CYP2D6 που βασίζεται σε μηχανισμό.[81][82]