Atogepant

Általánosságban elmondható, hogy a legtöbb, migrén ellen használt hatóanyagot nem kifejezetten a migrén kezelésére fejlesztették ki. Az évek során egyre nagyobb ismeretanyag gyűlt össze a migrén patomechanizmusát illetően, így a célzott hatóanyagok fejlesztése került előtérbe. A migrén kórfolyamatát illetően számos elmélet látott napvilágot, köztük a különböző neurotranszmitterek betegségben betöltött szerepe is. Állatokon és embereken végzett kísérletek és vizsgálatok kimutatták, hogy a CGRP-nek köze van a migrén kialakulásához. Ezt követően a 2000-es években a CGRP útvonalat megcélozva fejlesztették ki az első generációs CGRP-antagonista hatóanyagokat, azaz a gepantokat.^[1]

Az első generációs gepantok közé tartozik az olcegepant, a telcagepant, a BI44370TA, az MK-3207, azonban ezeknek a készítményeknek a fejlesztését leállították a hepatoxikus mellékhatásaik miatt.^[1]

A közelmúltban fejeződött be több, második generációs gepant klinikai vizsgálata, amelyek pozitív eredményekkel zárultak. Ígéretes, hogy nem jelentettek hepatotoxikus mellékhatásokat ezeknél a szereknél. A második generációs gepantok közé tartozik a rimegepant, az ubrogepant, a vazegepant és atogepant is.^[2] Az atogepantot az FDA 2021 szeptemberében engedélyezte migrén prevenciós kezelése céljából.^[3]

A migrén során egy agyi elektromos hullám alakul ki, mely végigterjed a nyakszirti lebenytől egészen a frontális lebenyig és e közben különböző agyi területeken áthaladva, aktiválja azokat. Ezen aktiválódások eredménye, hogy a különböző receptorok és agyi idegek mellett, különböző vazoaktív anyagok is felszabadulnak, köztük a CGRP is, ami vazodilatációt okoz az agyi erekben.^[4]

Ahogy a legtöbb gepant, az atogepant is a CGRP útvonalon fejti ki a hatását. A CGRP receptoron antagonista hatást fejt ki, azaz blokkolja a CGRP kapcsolódását a receptorához, így gátolva a vazodilatációt, valamint a gyulladásos citokinek felszabadulását.^[5]

A klinikai vizsgálatok során nem jelentettek súlyos mellékhatásokat. Az atogepant nem rendelkezik hepatotoxikus hatással, valamint nem okoz koronária spazmust szemben a triptánokkal. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a hányinger, székrekedés, csökkent étvágy, fáradtság és az aluszékonyság.^[2][5]

Az atogepant CYP3A4 enzimeken metabolizálódik és több transzporternek is szubsztrátja (P-gp, BCRP, OAT, OATP). Nem jelentettek releváns gyógyszer interakciót szumatriptán, acetaminofen, naproxen vagy ösztradiol/levonogesztrel együttadása során. Az atogepant 89%-ban a széklettel ürül, míg csupán 8%-a ürül a vizelettel. Májbetegek esetében magasabb plazmakoncentrációt figyeltek meg, így ezen betegcsoport esetében körültekintően kell eljárni. T_max értéke 1-2 óra közé esik, míg a felezési ideje körülbelül 11 óra. Plazmafehérje-kötődése relatíve magas, 98,2%.^[2][3]

Több mint 2000 betegen végeztek klinikai vizsgálatokat az atogepanttal kapcsolatosan. A vizsgálatok során kimutatták, hogy az atogepant szignifikánsan lecsökkentette a havi migrénes napok és fejfájások számát. Placebóval összehasonlítva nem találtak szignifikáns különbséget a nemkívánatos események tekintetében. Jelentősebb mellékhatások a hányinger, fáradtság és a székrekedés volt. Az atogepant összességében biztonságos és jól tolerálható szer gyors és tartós hatással.^[6] Számos klinikai vizsgálat jelenleg is folyamatban van.

Jelenleg az atogepant az egyetlen olyan specifikus hatóanyag, amely kifejezetten szájon át alkalmazható a migrén megelőzésére, így új lehetőséget biztosít az injekciós vagy infúziós monoklonáris antitestes kezelések helyett azon betegeknek, akik az orális terápiát részesítik előnyben.^[3][6]