Inozit-triszfoszfát

Az IP₃ szerves vegyület, molekulatömege 420,096 g/mol. Összegképlete C₆H₁₅O₁₅P₃. Inozitgyűrűből áll, ennek 1., 4. és 5. szénatomjához egy-egy foszfát-, a 2.-hoz, 3.-hoz és 6.-hoz egy-egy hidroxilcsoport kötődik.^[1]

A foszfátcsoportok egy oldat pH-jától függően 3 különböző formában létezhetnek. A foszforatomok 3 oxigénatomot köthetnek egyszeres, egy negyediket kettős kötéssel. Az oldat pH-ja, így a foszfátcsoport formája meghatározza képességét a többi molekula megkötésére. A foszfátcsoportok inozithoz kötése foszfor-észter kötéssel történik. Ez az inozit hidroxilcsoportjának szabad foszfáttal való dehidratációs egyesülése. Az átlagos fiziológiás pH körülbelül 7,4, így in vivo az inozithoz kötött foszfátcsoportok főképp PO2−4-ként vannak jelen. Így az IP₃ negatív töltésű, ami fontos a receptor megkötésében annak pozitív aminosavaihoz való kötésével. Az IP₃-nak 3 hidrogénkötés-donora van, ezek a 3 hidroxilcsoport. A 6. szénatom hidroxilcsoportja is fontos az IP₃ kötésében.^[2]

Az IP₃ receptorához, az inozit-triszfoszfát-receptorhoz (InsP3R) való kötését először deléciós mutagenezissel tanulmányozták 1990-ben.^[3] Az IP₃-recepptoor N-terminális oldalára fókuszáltak e tanulmányok. 1997-ben ismert lett az InsP3R kötésének 226. és 578. aminosava közt. Mivel az IP₃ negatív töltésű, feltételezték pozitív töltésű aminosavak, például arginin vagy lizin szerepét. Két arginint találtak a 265. és 511. helyen, valamint egy lizint az 508.-on, ezekről kiderült, hogy fontosak az IP₃-kötésben. Módosított IP₃-at használva kiderült, hogy mindhárom foszfátcsoport kölcsönhat a receptorral, de nem egyenlő mértékben. A 4. és 5. szénatom foszfátjainak kölcsönhatása nagyobb, mint az 1. szén foszfátjáé vagy a 6. szén hidroxilcsoportjáé.^[4]

Hogy hormon befolyásolhatja a foszfoinozitid-metabolizmust, Mabel R. Hokin és Lowell E. Hokin fedezték fel 1953-ban, mikor felfedezték, hogy a radioaktív ³²P-foszfát a hasnyálmirigyszeletek foszfatidilinozit felvételekor acetilkolinnal való stimulációkor. Addig a foszfolipideket inert szerkezetnek gondolták, melyet a sejtek csak membránjuk felépítésére használnak.^[5]

Ezután nem történt sok kutatás a PIP₂-metabolizmus fontosságáról a sejtkommunikáció tekintetében 1975-ig, mikor Robert H. Michell feltételezett a PIP₂ katabolizmusa és a sejten belüli Ca²⁺-szint növekedése közt. Feltételezte, hogy a PIP₂ receptoraktivált hidrolízise a sejten belüli kalciummobilizációt okozó molekulát termelt.^[6] Ezt hosszan kutatták Michell és kollégái, akik 1981-ben kimutatták, hogy a PIP₂-t DAG-dé és IP₃-má bontja egy akkor ismeretlen foszfodiészteráz. 1984-ben felfedezték, hogy az IP₃ másodlagos hírvivő, mely áthalad a citoplazmán az endoplazmatikus retikulum felé, ahol stimulálja a kalcium felszabadítását a citoplazmába.^[7]

További kutatások értékes invormációt adtak az IP₃-útról, például 1986-ban felfedezték, hogy az IP₃ által felszabadított kalcium többek közt aktiválja a fehérjekináz C-t (PKC).^[8] 1989-ben felfedezték, hogy a foszfolipáz C (PLC) felel a PIP₂ hidrolíziséért DAG-re és IP₃-ra.^[9] Mára az IP₃ jól ismert, és ismert, hogy fontos számos kalciumdependens sejtkommunikációs út szabályzásában.

A sejten belüli Ca²⁺-koncentráció növekedése gyakran az IP₃ aktivációja miatt történik. Ha egy Gq heterotrimer G-proteinhez kötött G-protein-kapcsolt receptorhoz (GPCR) ligandum kötődik, a Gq α alegysége köthet a PLC-β izozimhez, annak aktivitását indukálva, a PIP₂> IP₃ és DAG részekre való bontását okozva.^[10]

Ha az út aktiválásában receptortirozin-kináz (RTK) részt vesz, a PLC-γ izozim tirozinjai foszforilálhatók az RTK aktiválásakor, aktiválva a PLC-γ-t, lehetővé téve a PIP₂ DAG-ra és IP₃-ra bontását. Ez növekedési faktorokra, például inzulinra válaszolni képes sejtekben történik, mivel a növekedési faktorok az RTK aktiválásáért felelős ligandumok.^[11]

Az IP₃ oldékony vegyület, és képes a citoplazmán át diffundálni az ER-ba vagy izomsejtek esetén a szarkoplazmatikus retikulumba (SR), miután a PLC révén létrejött. Az ER-ban az IP₃ képes az InsP3R-hez, az ER felszínén található ligandumkapus Ca²⁺-csatornához kötni. Ez a Ca²⁺-csatornát megnyitja, kiengedve a kalciumot a citoplazmába.^[11] Szívizomsejtekben ez a Ca²⁺-növekedés aktiválja az SR-en lévő, rianodinrecetor által működtetett kaput, tovább növelve a kalciumszintet, e folyamat a kalciumindukált kalciumfelszabadítás. Az IP₃ aktiválhat kalciumcsatornákat a sejtmembránon közvetetten a kalciumkoncentráció növekedésével.^[10]

Az IP₃ fő funkciói a Ca²⁺-tartalék mobilizációja és a sejtproliferáció és más szabad kalciumot igénylő sejtreakciók szabályzása. Simaizomsejtekben például a citoplazma-Ca²⁺ nüvekedése az izomsejt összehúzódását okozza.^[12]

Az idegrendszerben az IP₃ másodlagos hírvivő, a legtöbb receptora a kisagyban található.^[13] Az IP₃-receptorok fontosak a kisagyi Purkinje-sejtek plaszticitásának előidézésében.^[14]

A tengerisünökben a polispermia lassú blokkolását a PIP₂ másodlagos hírvivő rendszer mediálja. A receptorok aktivációja aktiválja a PLC-t, lebontva a PIP₂-t, az IP₃-at a petesejt-citoplazmába szabadítva. Ez az ER-be diffundál, ahol megnyitja a kalciumcsatornákat.

A Huntington-kór akkor jelenik meg, ha a citoszolikus huntingtin (Htt) N-terminális régiója 35 vagy több glutamint tartalmaz. Ez a módosult Htt a Htt^exp. Ez az 1-es típusú IP₃-receptorokat érzékenyebbé teszi az IP₃-ra, túlzott Ca²⁺-felszabadítást okozva az ER-ből. Ez megnöveli a citoszolikus és mitokondriális Ca²⁺-koncentrációt, mely feltehetően a GABAerg MSN-bontás oka.^[15]

Az Alzheimer-kór az agy fokozatos leépülését jelenti, annak részeit súlyosan érintve.^[16] Az Alzheimer-kór Ca²⁺-hipotézisének felállítása óta több tanulmány kimutatta, hogy a Ca²⁺-jelzés zavarai az Alzheimer-kór elsődleges okai. A familiális Alzheimer-kórt a preszenilin 1 (PS1), preszenilin 2 (PS2) és amiloidprekurzor-protein (APP) mutációihoz kapcsolták. E gének mindegyik ismert mutáns formája abnormális Ca²⁺-jelzést okoz az ER-ben. A PS1 mutációi növelik az IP₃-mediált Ca²⁺-felszabadítást az ER-ből állatmodellekben. Kalciumcsatorna-blokkolók használatosak voltak az Alzheimer-kór kezelésére némi sikerrel, és a lítiumot is javasolták az IP₃-receptor hatékonyságának csökkentésére.^[17][18]

Ez a szócikk részben vagy egészben az Inositol trisphosphate című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

• Inositol+1,4,5-Trisphosphate a U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) honlapján