Mendes pozornost zaradio svojom produkcijom ČehovljevaTrešnjina voćnjaka na West Endu s Judi Dench. Nije mu bilo ni 25 godina. Ubrzo je počeo režirati komade za Kraljevsku šekspirijansku družinu. Te produkcije redovito su zarađivale pohvale na račun jasnoće, inteligencije i elegancije.
Radio je i u Kraljevskom kazalištu, gdje je režirao More Edwarda Bonea, The Rise and Fall of Little Voice Jima Cartwrighta, Rođendansku proslavu Harolda Pintera i Othella.
1992. je postao umjetnički direktor Donmar Warehousea, malog studija u londonskom West Endu kojeg je ubrzo pretvorio u jedno od najuzbudljivijih mjesta u gradu. Prva produkcija mu je bila Ubojice Stephena Sondheima. Među Mendesovim najboljim produkcijama bili su Cabaret Freda Ebba, Stakleni zvjerinjak Tennesseeja Williamsa, Company Stephena Sondheima, Habeas Corpus Alana Bennetta i Čehovljevi Ujak Vanja i Dvanaesta noć.
U svoja prva tri filma motiv kiše najavljuje smrt. U Vrtlogu života, krvavi vrhunac se događa za vrijeme kišne noći. U Putu do uništenja, ubojstva na početku se odvijaju u kišnoj noći. U Gušterima, "kiša" nafte simbolizira smrt marinaca u američkoj vojsci.
Još jedan zaštitni znak kroz njegova prva tri filma je pripovjedač koji počinje i završava film na sličan način: Lester u Vrtlogu života, Michael u Putu do uništenja i Swofford u Gušterima.
Često angažira Chrisa Coopera.
U svim dosadašnjim filmovima je za glazbu angažirao Thomasa Newmana, a glazba iz Vrtloga života i Puta do uništenja je nominirana za Oscara.