Синдром избытка ароматазы
Синдром избытка ароматазы — редкий генный и эндокринный синдром, который характеризуется избыточной экспрессией ароматазы, фермента, ответственного за биосинтез эстрогенных половых гормонов из андрогенов, что, в свою очередь, приводит к чрезмерному уровню циркулирующих эстрогенов и, соответственно симптомы гиперэстрогенизма. Он затрагивает оба пола, проявляясь у мужчин как выраженная или полная фенотипическая феминизация за исключением гениталий, а у женщин - как гиперфеминизация[2][3][4][5].
| Синдром избытка ароматазы | |
|---|---|
| МКБ-10-КМ | E30.1 |
| МКБ-9-КМ | 259.8[1] |
| OMIM | 139300 |
| MeSH | C537436 и C000591739 |
На сегодняшний день в медицинской литературе описаны 30 мужчин и 8 женщин с данным синдромом из 15 и 7 семей, соответственно[2][3].
Симптомы
Наблюдаемые физиологические аномалии синдрома включают сильную сверхэкспрессию ароматазы и, соответственно, чрезмерные уровни эстрогенов, включая эстрон и эстрадиол[4], и очень высокую скорость периферического превращения андрогенов в эстрогены. В одном исследовании было обнаружено, что экспрессия клеточной ароматазы мРНК у пациентки по меньшей мере в 10 раз выше по сравнению с контрольными значениями, а соотношение эстрадиол/тестостерон после инъекции тестостерона у пациента-мужчины в 100 раз превышает контрольное значение[3]. Кроме того, в другом исследовании было обнаружено, что андростендион, тестостерон и дигидротестостерон были либо низкими, либо нормальными у мужчин, а уровни фолликулостимулирующего гормона были очень низкими (вероятно, из-за подавления эстрогеном, который оказывает антигонадотропный эффект), как форма отрицательной обратной связи на выработку половых стероидов в достаточно больших количествах[6], тогда как уровень лютеинизирующего гормона был нормальным[7].
Согласно недавнему отчёту, уровни эстрона были повышены у 17 из 18 пациентов (94%), в то время как уровни эстрадиола были повышены только у 13 из 27 пациентов (48%)[2]. Таким образом, эстрадиол является основным эстрогеном, повышенным в этом состоянии[2]. У более чем половины пациентов уровень андростендиона и тестостерона в крови циркулирует от низкого до субнормального[2]. Отношение циркулирующего эстрадиола к тестостерону составляет >10 в 75% случаев[2]. Считается, что уровни ФСГ постоянно низкие в этом состоянии, в то время как уровни ЛГ находятся в диапазоне от низкого до нормального[2].
Примечательно, что гинекомастия наблюдается у пациентов, у которых уровень эстрадиола находится в пределах нормы[2]. Предполагается, что это связано с превращением андрогенов надпочечников в эстрон, а затем эстрадиол (через местный 17β-HSD) в ткани молочной железы (где активность ароматазы может быть особенно высокой)[2].
Симптомы данного синдрома у мужчин включают в себя преждевременное половое созревание с фенотипически неуместными вторичными половыми признаками; т.е. полностью или в основном феминизированная внешность, сильную препубертатную или перипубертатную гинекомастию, высокий голос, редкие волосы на лице, гипогонадизм, олигозооспермию (низкое количество сперматозоидов), маленькие яички, микропенис, более ранняя пиковая скорость роста[8], и низкий окончательный рост из-за раннего закрытия зон роста. По данным исследования, частота гинекомастии составляет 100%, при этом 20 из 30 мужчин выбирали мастэктомию[2].
У женщин симптомы синдрома включают в себя преждевременное половое созревание с фенотипически соответствующими вторичными половыми признаками, макромастию (чрезмерно большие груди), увеличенную матку, нарушения менструального цикла и, подобно мужчинам, ускоренное созревание костей и низкий конечный рост. Из семи женщин, описанных в одном исследовании, у трех была макромастия (уровень ~ 43%)[3]. Впоследствии также была описана 10-летняя девочка с гигантомастией[2].
Хотя на фертильность обычно влияют в той или иной степени, особенно у мужчин, не всегда происходит значительное нарушение, достаточное для предотвращения полового размножения, о чем свидетельствует вертикальная передача состояния обоим полам[3][4][5].
Причины
Причины синдрома до конца не изучены, но выяснено, что наследственные, аутосомно-доминантные генетические мутации, затрагивающие ген CYP19A1, который кодирует ароматазу, участвуют в его этиологии[3][5][7]. Различные мутации связаны с различной выраженностью симптомов, таких как гинекомастия от легкой до сильной степени[2].
Лечение
Было обнаружено, что есть несколько эффективных методов лечения данного синдрома, включая ингибиторы ароматазы и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов у обоих полов, заместительную терапию неароматизируемыми андрогенами, такими как дигидротестостерон у мужчин, и прогестагены (которые благодаря своим антигонадотропным свойствам в больших дозах подавляет уровень эстрогена) у женщин. Кроме того, пациенты мужского пола часто делают мастэктомию, тогда как женщины могут выбрать уменьшение груди, если это оправдано[3][4][5].
Медикаментозное лечение не является абсолютно необходимым, но рекомендуется, так как состояние, если его не лечить, может привести к чрезмерно большой груди (что может потребовать хирургического её уменьшения), проблемам с фертильностью и повышенному риску эндометриоза и эстрогензависимых типов рака таких, как рак молочной железы и эндометрия в более позднем возрасте[3][9]. Как минимум, один случай рака молочной железы у мужчин был зарегистрирован[3].
Общество и культура
Названия
Синдром избытка ароматазы также называют семейным гиперэстрогенизмом, семейной гинекомастией и семейной феминизацией надпочечников.
Известные случаи
Предполагается, что фараон Эхнатон (муж царицы Нефертити) и другие члены 18-й династии Древнего Египта могли иметь данный синдром[10]. Эхнатон и его родственники, в том числе мужчины и молодые девушки, многие из которых были рождены в результате инбридинга, описаны как имеющие грудь и широкие бедра, а Эхнатон был описан как обладающий «красивым и женским голосом». Эти необычные физические особенности можно объяснить данным синдромом или другой формой наследственного гиперэстрогенизма[10].