Sedan 1880 har fordonstillverkaren NSU och dess efterträdare spelat en viktig roll för ortens näringsliv. NSU övertogs 1969 av Volkswagen AG och slogs samman med dess dotterbolag Audi. Sedan 1970-talet tillverkar Audi flera av sina modeller i Neckarsulm.
I Neckarsulm finns varuhuskedjan Lidls huvudkontor.