DiGeorgeov sindrom

Karakteristike ovog sindroma variraju u velikoj mjeri, čak i među članovima iste porodice, i utiču na mnoge dijelove tijela. Karakteristični znakovi i simptomi mogu uključivati urođene nedostatke kao što su urođena srčana bolest, nedostaci nepca, najčešće povezani sa nervno-mišićnim problemima sa zatvaranjem (velofaringealna insuficijencija), smetnje u učenju, blage razlike na značajkama lica i ponavljajuće infekcije. Infekcije su česte kod djece zbog problema sa imunskim sistemom T-ćelija – posredovani odgovor koji je kod nekih pacijenata odsutan ili hipoplazijski timus. DiGeorgeov sindrom može se prvo uočiti kada pogođeno novorođenče ima srčane greške ili konvulzije od hipokalcemije, zbog neispravnog rada paratireoidnih žlijezda i niskih nivoa paratiroidnog hormona (parathormon).

Pogođene osobe mogu imati i druge oblike urođenih oštećenja, uključujući abnormalnosti bubrega i značajne poteškoće sa hranjenjem kao bebe. Gastrointestinalni problemi su takođe vrločesta u ovoj populaciji pacijenata. Problemi s motorikom probave mogu rezultirati zatvorom.^[5] Poremećaji kao što su hipotiroidizam i hipoparatireoidizam ili trombocitopenija (nizak nivo trombocita) i psihijatrijske bolesti su uobičajene karakteristike koje se javljaju u kasnim uzrastima.^[6]

Poremećaji kao što su hipotiroidizam i hipoparatireoidizam ili trombocitopenija (nizak nivo trombocita) i psihijatrijske bolesti su uobičajene karakteristike koje se javljaju u kasnim vremenima.^[7] Studije pružaju različite stope od 22q11.2DS kod shizofrenije, u rasponu od 0,5 do 2,0% i u prosjeku oko 1,0%, u poređenju sa ukupnim procijenjenim 0,025% rizika od 22q11,2DS u općoj populaciji.^[8]

Istaknute karakteristike mogu se sažeti pomoću mnemoničke CATCH-22 za opis 22q11.2DS, s tim da 22 označava da se hromozomska abnormalnost nalazi na 22. hromosomu, kao u nastavku:^[9]

• Srčana abnormalnost (obično prekinut luk aorte, truncus arteriosus i Fallotova tetralogija)
• Abnormalno facije
• Timusna aplazija
• Rascjep nepca
• Hipokalcemija / hipoparatireoidizam

Pojedini mogu imati mnogo mogućih karakteristika, u rasponu od broja pridruženih karakteristika, od blagih do vrlo ozbiljnih. Uobičajeni simptomi uključuju:

Ovaj sindrom karakterizira nepotpuna penetracija. Stoga postoji značajna varijabilnost u kliničkoj ekspresiji između različitih pacijenata. To često otežava ranu dijagnozu.^[11]

DiGeorgeov sindrom uzrokovan je heterozigot nomdelecijom dijela dugog kraka (q) hromosoma 22, regija 1, pruga 1, podopseg 2 (22q11.2). Otprilike 80-90% pacijenata ima deleciju od tri Mb, a 8% deleciju od 1,5Mb.^[12][13] Broj gena zahvaćenih delecijom naveden je kao približno 30 do 50.^[14][15] Vrlo rjeđe, pacijenti sa donekle sličnim kliničkim karakteristikama mogu imati delecije na kratkom kraku hromosoma 10.^[16] Poremećaj ima obrazac autosomno dominantnog nasljeđivanja.

Francuska studija na 749 ljudi kojima je dijagnosticiran između 1995. i 2013. godine otkrila je da je mutacija naslijeđena kod 15% pacijenata, od čega je 85,5% bilo od majke.^[17] Druge studije su utvrdile stope nasljeđivanja od 6-10%. Većina slučajeva posljedica je delecija de novo (novo u porodici). To je zato što regija 22q11 ima strukturu koja je čini vrlo sklonom preuređivanju tokom stvaranja sperme ili jaja.^[18]

Tačan mehanizam koji uzrokuje sve pridružene karakteristike sindroma je nepoznat. Od 30-50 gena u deletiranom području, utvrđeno je da jedan broj možda ima ulogu u razvoju nekih od znakova i simptoma.

Smatra se da je haploinsuficijencija gena TBX1 (faktor transkripcije T-boksa TBX1) uzrok nekih uočenih simptoma. Kod osoba s DiGeorgeovim sindromom, u ovom genu uočene su tačkaste mutacije i TBX1, dio je porodice T-boks gena koji imaju važnu ulogu u formiranje tkiva i organa tokom embrionskog razvoja i može imati ulogu u regulaciji diferencijacijske postmigracije ćelija neurvnog grebena. Nervni greben tvori mnoge strukture zahvaćene DiGeorgeovim sindromom, uključujući kosti lobanje, mezenhim lica i nepca, odvodni trakt srca i timus i paratireoidnu stromu. Kada dođe do gubitka ekspresije FGF18 tokom razvoja ždrijelnih lukova, nastuoa smrt ćelije neuronskog grebena. Iako ni FGF18 ni TBX1 nisu eksprimirani u ćelijama neuronskog grebena, TBX1 bi mogao imati ulogu u regulaciji ekspresije FGF18, osiguravajući da je diferencijacija ovih ćelija u ždrijelnoj regiji tačna. Zato je disfunkcija TBX1 možda odgovorna za neke simptome DiGeorgeovog sindroma. Istraživanje na modelima miša pokazalo je da delecija Tbx1 dovodi do nekoliko defekata sličnih onima koji se viđaju kod ljudi, uglavnom utičući na razvoj velikih arterija i timusa.^[19][20]

Nenormalnosti uočene u velikim arterijama miševa kojima nedostaje Tbx1 posljedica su abnormalnog formiranja i preoblikovanja aortnih lukova tokom ranog razvoja. Uloga Tbx1 u pravilnom formiranju i preoblikovanju luka aorte opsežno je proučavana u različitim modelima miševa sugerirajući ključnu ulogu Tbx1 za kardiovaskularni razvoj i fenotipove viđene kod DiGeorge sindroma.

Haploinsuficijencija gena DGCR8 u miševa povezana je s nepravilnom regulacijom mikroRNK miR-338 i fenotipa delecije 22q11.2.^[21]

Homolog transporta i Golgijeve organizacije 2 ([[[TANGO2]])) poznat i kao hromosom 22, otvoreni okvir čitanja 25 (C22orf25) je protein koji je kod ljudi kodiran genom TANGO2.

Gen koji kodira C22orf25 nalazi se na hromosomu 22, i na lokaciji q11.21, pa je često povezan sa sindromom delecije 22q11.2.^[22] Ali, ako TANGO2 poremećaj bude autosomno recesivan, neće se dogoditi u svim slučajevima.

Mutacije u genu TANGO2 mogu prouzrokovati nedostatke u mitohondrijskoj β-oksidaciji ^[23] i povećani endoplazmatski retikulumski stres i smanjenje zapreminske gustine Golgijevog aparata.^[24] Ove mutacije rezultiraju ranim početkom hipoglikemije, hiperamonemije, rabdomioliza, srčane aritmije i encefalopatije što se kasnije razvija u kognitivno oštećenje.

Regija 22q11.2DS povezana je s većim rizikom od ranog početka Parkinsonove bolesti (PD). Uočena neuropatologija slična je PD -LRRK2. Nijedan od gena pogođenih kod osoba sa 22q11.2DS prethodno nije bio povezan s PD, ali postoji određeni broj vjerovatnih kandidata. Uključuju DGCR8, koji je važan za biogenezu mikroDNK mozga, SRPT5 koji kodira komunicirajući protein sa PARK2 proteinom, COMT koji je uključen u regulaciju nivoa dopamina i mikroRNK miR-185 za koje se pretpostavlja da ciljaju poznate PD lokuse LRRK2.^[25]

Dijagnoza DiGeorgeovog sindroma može biti teška zbog broja potencijalnih simptoma i razlike u fenotipovima među pojedincima. Sumnja se na pacijente s jednim ili više znakova delecije. U tim slučajevima, dijagnoza 22q11.2DS potvrđuje se opažanjem delecije dijela dugog kraka (q) hromosoma 22, regija 1, traka 1, podopseg 2. Genetička analiza se obično vrši pomoću fluorescentne in situ hibridizacije (FISH), koja je sposobna otkriti mikrodelecije koje standardna analiza kariotipa (npr. G-pruganje) ne može. Novije metode analize uključuju multipleks ligacija-ovisno pojačavanje sonde test (MLPA) i kvantitativnu lančanu reakciju polimeraze (qPCR), od kojih obje mogu otkriti atipske delecije u 22q11.2 koje FISH ne otkriva.^[27] Analiza qPCR je također brža od FISH-a, koji može imati zaokret od 3 do 14 dana.

Studija iz 2008. godine o novoj sondi visoke definicije , razvijenoj za otkrivanje varijacija broja kopija u 37 tačaka na hromosomu 22q pokazala je da je pouzdana kao i FISH u otkrivanju normalnih delecija 22q11.2. Također je mogla otkriti manje atipske delecije koje se lahko propuštaju pomoću FISH-a. Ovi faktori, zajedno s nižim troškovima i lakšim testiranjem, znače da bi ova MLPA sonda mogla zamijeniti FISH u kliničkom ispitivanju.^[28]

Genetičko testiranje pomoću BAC-ova na kuglicama. uspješno je otkrilo delecije u skladu sa 22q11.2DS tokom prenatalnog testiranja.[^[29][30] Komparativna genomska hibridizacija niza (niz-CGH) koristi veliki broj sondi utisnutih u čip da bi se čitav genom provjerio na delecije ili duplikacije. Može se koristiti u post- i prenatalnoj dijagnozi 22q11.2.^[31]

Manje od 5% osoba sa simptomima DiGeorge sindroma ima uobičajene rutinske citogenetičke studije i negativno FISH testiranje. U tim slučajevima uzroci su atipski.^[32] Neki slučajevi delecijskog sindroma 22q11.2 imaju nedostatke u drugim hromosomima, posebno deleciju u hromosomskoj regiji 10p14.

Za DiGeorgeov sindrom nije poznat nijedan lijek. Određene pojedinačne osobine mogu se izliječiti standardnim tretmanima.^[33] Ključ je identificirati svaku od povezanih karakteristika i upravljati svakom pomoću najboljih dostupnih tretmana.

Naprimjer, kod djece je važno da se imunski problemi prepoznaju rano, jer su potrebne posebne mjere opreza u vezi sa transfuzijom krvi i imunizacijom živim cjepivima.^[34] Transplantacija timusa može se koristiti za rješavanje odsustva timusa u rijetkom, takozvanom "potpunom" DiGeorge sindromu.^[35] Bakterijske infekcije se liječe antibioticima. Kardiohirurgija je često potrebna za urođene srčane abnormalnosti. Hipoparatireoidizam, koji uzrokuje hipokalciemiju, često zahtijeva doživotne dodatke vitamina D i kalcija. Specijalizirane klinike koje pružaju višesistemsku njegu omogućuju procjenu osoba s DiGeorgeovim sindromom u skladu sa svim njihovim zdravstvenim potrebama i omogućuju pažljivo praćenje pacijenata. Primjer ove vrste sistema je klinika za uklanjanje 22q u Bolnici za bolesnu djecu, Toronto SickKids bolnica]] u Kanadi, koja djeci pruža s trajnu podršku, medicinskom njegom s delecijskim sindromom 22q11 i informacijama tima zdravstvenih radnika.^[36]

Procjenjuje se da DiGeorgeov sindrom pogađa između 1/2.000 i 1/4.000 živorođenih.^[37][38] Ova procjena temelji se na glavnim urođenim mahanama i može biti potcijenjena, jer neke osobe s deleciom imaju malo simptoma i možda im nije formalno dijagnosticirana. Jedan je od najčešćih uzroka intelektualne invalidnosti zbog sindroma genetičke delecije.^[39]

Očekuje se da će se broj pogođenih povećati iz više razloga: (1) hirurški i medicinski napredak, sve veći broj ljudi preživljava srčane greške povezane sa sindromom. Ovi pojedinci zauzvrat imaju djecu. Šanse da osoba s DiGeorgeovim sindromom rodi dijete budu 50% za svaku trudnoću; (2) Roditeljima koji su utjecali na djecu, ali koji nisu bili svjesni vlastitih genetičkih stanja, sada se postavlja dijagnoza kada genetičko testiranje postane dostupno; (3) Tehnike molekulske genetike poput FISH (fluorescentna in situ hibridizacija) imaju ograničenja i nisu uspjele otkriti sve delecije 22q11.2. Novije tehnologije su uspjele otkriti ove atipske delecije.^[40]

Commons ima datoteke na temu: DiGeorgeov sindrom

• DiGeorgeov sindrom na Curlie
• McDonald-McGinn DM, Emanuel BS, Zackai EH (16. 12. 2005). "22q11.2 Deletion Syndrome". u Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K (ured.). GeneReviews. PMID 20301696. NBK1523.
• Firth HV (17. 2. 2009). "22q11.2 Duplication". u Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K (ured.). GeneReviews. PMID 20301749. NBK3823.

Šablon:Imunski poremećajiŠablon:Kongenitalni poremećaji limfnih organa