Izotip

Izotip – u imunologiji – je imunoglobulin Iga, koji je kodiran segmentima konstantne regije imunoglobulinskog gena koji formira dio Fc (fragmentablni region) i donji segmenta Fab (fragment vezujućeg antigena) dijela antitela. Ekspresija specifičnog izotipa određuje funkciju antitijela preko specifičnog vezanja na molekule Fc receptora na različitim ćelijama imunskih efektora. Ekspresija izotipa odražava fazu sazrijevanja B-ćelije. Neupotrebljene B-ćelije eksprimiraju IgM i IgD izotipove sa nemutiranim varijabilnim genima, koji se dobijaju iz istog inicijalnog transkripta, nakon alternativnog spajanja.

Ekspresija ostalih izotipova antitijela (kod ljudi, IgG1-4, IgA1-2 i IgE) nastaje postupkom rekombinacije klasne sklopke (CSR) nakon izlaganja antigenu.^[1] Prebacivanje klase posreduje enzim AID (aktivacija-inducirana citidin deaminaza) i događa se nakon što B ćelija veže antigen kroz svoj B-ćelijski receptor. Promjena klase obično zahtijeva interakciju sa pomoćnim ćelijama.^[2][3]

Antitela različitih klasa razlikuju se po svom položaju u tijelu; pojavljuju se u različitim fazama adaptivnog imunološkog odgovora i često su specijalizirana za pretežno reagiranje na specifične vrste antigena, uključivanjem različitih topivih faktora ili imunskih efektorskih ćelija^[4]

Kod ljudi, postoji pet teških lančanih izotipova:

• α – IgA
• δ – IgD
• γ – IgG
• ε – IgE
• μ – IgM

IgM se prvi eksprimira kao monomer na površini nezrelih B-ćelija. Nakon antigene stimulacije, IgM+ B-ćelije izdvajaju pentamerno IgM antitelo formirano od pet Ig monomera, a povezane su disulfidnim vezama. Pentamer također sadrži polipeptidni J-lanac koji povezuje dva monomera i olakšava lučenje na površinama sluznice. Pentamerna struktura IgM-antitijela čini ih efikasnim u vezanju antigena s ponavljajućim epitopima (npr. bakterijska kapsula, virusna kapsida) i aktiviranje kaskade komplementa. Kako su IgM antitela eksprimirana rano u B-ćelijskom odgovoru, rijetko su visoko mutirana i imaju široku reaktivnost antigena, pružajući tako rani odgovor na širok spektar antigena bez potrebe za T-ćelijom.^[5]

IgD izotipovi se ispoljavaju na neupotrebljenim B-ćelijama kada napuštaju koštanu srž i naseljavaju sekundarne limfoidne organe. Nivoi površinske ekspresije IgD izotipova povezani su sa razlikama u statusu aktivacije B-ćelija, ali njihova uloga u serumu je slabo razumljiva.^[6]

Izotipovi IgG, IgE i IgA antitijela nastaju nakon promjene klasa tokom reakcije germ-centra i pružaju različite efektorske funkcije kao odgovor na specifične antigene. IgG je najbrojnija klasa antitijela u serumu i podijeljen je u četiri podrazreda na osnovu razlika u strukturi gena sa konstantnom regijom i sposobnosti pokretanja različitih efektorskih funkcija. Uprkos velikoj sličnosti u sekvenci (90% identično na nivou aminokiselina), svaki podrazred ima različiti poluživot, jedinstveni profil vezanja antigena i izrazitu sposobnost aktivacije komplementa. IgG1 antitijela su najzastupljenija klasa IgG i dominiraju u odgovoru na proteinske antigene. Smanjena proizvodnja IgG1 uočena je u nekim slučajevima imunodeficijencije i povezana je s ponavljajućim infekcijama.^[7] IgG odgovori na bakterijske kapsularne polisaharidne antigene posreduju prvenstveno putem IgG2 potklase, a nedostaci ovog podrazreda rezultiraju podložnošću određenih vrsta bakterija.^[8] IgG2 je glavni podrazred antitijela koja reagiraju na glikanske antigene, ali su i takvi, u takvim odgovorima, primijećeni i u podrazredima IgG1 i IgG3, posebno u slučaju konjugata protein-glikon.^[9]

IgG3 je efikasan aktivator protivupalnih odgovora, pokretanjem klasičnog puta komplementa.^[10] It has the shortest half-life compared to the other IgG subclasses^[11] i često je prisutan zajedno s IgG1, kao odgovor na proteinske antigene nakon virusnih infekcija.^[12] IgG4 je najmanje obimna klasa IgG u serumu i često se stvara nakon ponovljenog izlaganja istom antigenu ili tokom trajnijih infekcija.

Antitijela IgA izlučuju se u respiratornom ili creijvnom traktu i deluju kao glavni posrednici imunosti mukoze.^[13] Oni su monomerni u serumu, ali se pojavljuju kao dimeri koji se nazivaju sekretorni IgA (sIgA) na površinama sluznice. Sekretorni IgA povezan je s J-lancem i drugim polipeptidnim lancem koji se naziva sekretorna komponenta.^[14] IgA antitela su podeljena u dva podrazreda, koji se razlikuju u veličini zglobne regije.^[15] IgA1 ima dužu zglobnu regiju koja povećava njegovu osjetljivost na bakterijske proteaze.^[16] Zbog toga, ovaj podrazred dominira u serumu IgA, dok se IgA2 nalazi pretežno u mukoznim sekrecijama. Fiksacija komplementa pomoću IgA nije glavni efektorski mehanizam na površini mukoze, ali IgA receptor se ispoljava na neutrofilima koji mogu biti aktivirani da posreduju ćelijsku citotoksičnost koja zavisi od antitijela.^[17] Pokazano je da sIgA pojačava imunski odgovor u crijevnom tkivu unosom antigena, zajedno sa vezanim antitijelom dendritskih ćelija.^[18]

Antitijela IgE prisutna su u najnižim koncentracijama u perifernoj krvi, ali predstavljaju glavni razred antitela u alergijskim odgovorima, angažovanjem mastocita, eozinofila i Langerhansovih ćelija.^[19] Odgovori na specifične helminte su takođe karakterizirani povišenim nivoom IgE antitijela.^[20]