SLC6A4
Serotoninski transporter (SERT ili 5-HTT), znan i kao natrij-ovisni serotoninski transporter član 4 porodice 6 rastvornih nosača je protein koji je kod ljudi kodiran genom SLC6A4.[5] SERT je tip monoaminskog transportera proteina koji ponovno transportira serotonin iz sinapsne pukotine natrag u presinapsni neuron.[6]
Ovaj transport serotonina putem proteina SERT prekida djelovanje serotonina i reciklira ga na način koji ovisi o natriju. Ovaj protein je meta mnogih antidepresiva iz klase SSRI i tricikličnih antidepresiva.[7] Član je porodice natrij: neurotransmiterski simporteri. Pokazano je da ponovljeni polimorfizam u promotoru ovog gena utiče na brzinu unosa serotonina i može imati ulogu u sindromu iznenadne smrti novorođenčeta, agresivnom ponašanju kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću, posttraumatskom stresnom poremećaju i osjetljivosti na depresiju kod ljudi koji proživljavaju emocijske traume.[8]
Mehanizam djelovanja
Transporteri ponovnog preuzimanja serotonina ovise i o koncentraciji kalijevih iona u citoplazmi i o koncentracijama natrijevih i hloridnih iona u vanćelijskoj tečnosti. Da bi transporter serotonina pravilno funkcionirao, potreban je membranski potencijal stvoren natrij-kalij adenozin-trifosfatazom.
Transporter serotonina prvo veže natrijev ion, zatim serotonin, a zatim i hloridni ion, pa je omogućeno da se, zahvaljujući membranskom potencijalu, unutar ćelije preokrene, oslobađajući sve prethodno vezane elemente. Odmah nakon oslobađanja serotonina u citoplazmi, kalij-ion veže se za transporter, koji se sada može vratiti u svoje aktivno stanje.[9]
Funkcija
Transporter serotonina uklanja serotonin iz sinapsne pukotine natrag u sinapsni sinapsna dugmad. Dakle, on prekida efekte serotonina i istovremeno omogućava njegovu ponovnu upotrebu u presinapsnom neuronu.
Između ćelija, neuroni komuniciraju pomoću hemijskih glasnika, kao što je serotonin. Transportni protein, reciklirajući serotonin, regulira njegovu koncentraciju u pukotini, ili sinapsi, a time i svoje učinke koje prima na receptore neurona.
Medicinske studije pokazale su da su promjene u metabolizmu transportera serotonina izgleda povezane sa mnogim različitim pojavama, uključujući alkoholizam, kliničku depresiju, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD),romantičnu ljubav,[10] hipertenziju i generaliziranu socijalnu fobiju.[11]
Transporter serotonina prisutan je i u trombocitima; tamo serotonin funkcionira kao vazokonstriktivna supstanca. Također služi i kao signalna molekula za indukciju agregacije trombocita.
Farmakologija
U 1995. i 1996. naučnici u Evropi identificirali su polimorfizam 5-HTTLPR, transporter serotonina u genu SLC6A4.[12][13] U decembru 1996., grupa istraživača predvođena D.A. Collierom iz američkog „Instituta za psihijatriju, psihologiju i neuroznanost“ objavila je svoja otkrića da je, "5-HTTLPR–ovisna varijacija u funkcionalnoj ekspresiji 5-HTT potencijalnp genetički faktor osjetljivosti afektivnih poremećaja."[14]
SERT obuhvata plazemamembranu 12 puta. Pripada porodici transportera monoamina NE, DA, SERT. Transporteri su važna mjesta za agense koji liječe psihijatrijski poremećaj. Lijekovi koji smanjuju vezanje serotonina za transportere (inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina ili SRI) koriste se za liječenje mentalnih poremećaja. Selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) fluoksetin i triciklični antidepresiv (TCA) klomipramin primjeri su inhibitora ponovnog uzimanja serotonina (SRI).
Nakon razjašnjenja struktura homolognog bakterijskog transportera, LeuT, kokristaliziranog sa tricikličnim antidepresivom u predvorju koji je vodio iz vanćelijskog prostora do središnjeg mjesta supstrata, zaključeno je da ovo mjesto vezanja predstavlja i relevantno mjesto za vezivanje antidepresiva u SERT-u.[15] Međutim, studije na SERT-u pokazale su da se triciklični antidepresivi i selektivni inhibitori ponovnog vezanja serotonina vežu za centralno mjesto vezanja koje se preklapa s mjestom vezanja supstrata.[16][17][18] Transporter dopamina u Drosophila, koji ima farmakološka svojstva slična SERT-u, kristalizirao je tricikličkim antidepresivima i potvrdio raniji nalaz da je mjesto vezanja supstrata ujedno i mjesto vezanja antidepresiva.[19]
Ligandi
- DASB
- Spoj 4b: Ki = 17 pM; 710-savijen i 11.100 puta selektivno preko DAT-a i NET-a [20]
- Spoj (+)-12a: Ki = 180 pM na hSERT; >1000-naborski selektivni, preko hDAT, hNET, 5-HT1A i 5-HT6.[21] Izosteri[22]
- 3-cis-(3-Aminociklopentil)indol 8a: Ki = 220 pM[23]
- Alosterni modulator: 3′-Metoksi-8-metil-spiro{8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3,5′(4′H)-izoksazol (spoj 7a)[24]
- Alosterni modulator: p- Trifluorometil - metkatinon[25]
Genetika
Gen koji kodira transporter serotonina zvani porodica rastvornih nosača supstance 6 (transporter neurotransmitera, serotonin), član 4 (SLC6A4, vidi porodica rastvornih nosača).Kod ljudi, gen je pronađen na hromosomu 17 na lokaciji 17q11.1–q12.[27]
Mutacije povezane s genom mogu rezultirati promjenama u funkciji transportera serotonina, a eksperimenti sa miševima identificirali su više od 50 različitih fenotipskih promjena kao rezultat genetilke varijacije. Ove fenotipske promjene mogu, naprimjer, biti povećana anksioznost i disfunkcija crijeva.[28]Neke od ljudskih genetičkih varijacija povezanih s genom jesu:[28]
- Varijacija dužine u polimorfnom regionu vezanom za gen serotonin (5-HTTLPR)
- rs25531 — jednonukleotidni polimorfizam (SNP) u 5-HTTLPR
- rs25532 — drugi SNP u 5-HTTLPR
- STin2 — varijabilni broj tandemskih ponavljanja (VNTR) u funkcionalnom intronu 2
- G56A na drugom egzonu
- I425V na devetom egzonu
Varijacija dužine 5-HTTLPR
Prema članku iz 1996 u The Journal of Neurochemistry, promotorska regija gena SLC6A4 sadrži polimorfizam s "kratkim" i "dugim" ponavljanjima u regiji: 5-HTT-povezanih polimorfna regija (5-HTTLPR ili SERTPR).[29]Kratka varijacija ima 14 ponavljanja sekvence, dok duga ima 16 ponavljanja.[27] Drugi članak iz 1996. saopćio je da kratka varijacija dovodi do slabije transkripcije SLC6A4, a utvrđeno je da delimično može objasniti anksioznnu osobinu ličnosti.[30] Polimorfizam HTTLPR može se dalje dijeliti: Jedna studija objavljena 2000. godine pronašla je 14 alelnih varijanti (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 i 22) u grupi od oko 200 Japanaca i kavkazoida.[27]
Osim što mijenja ekspresiju SERT proteina i koncentracije vanćelijskog serotonina u mozgu, varijacija 5-HTTLPR povezana je s promjenama u strukturi mozga. Jedna studija iz 2005. otkrila je manje sive materije u perigenualnom prednjem cingulatnom korteksu i amigdalama za nositelje kratkih alela 5-HTTLPR polimorfizma u poređenju sa ispitanicima sa genotipom dugi/dugi[31]
Suprotno tome, metaanaliza iz 2008. godine nije otkrila značajnu ukupnu povezanost između polimorfizma 5-HTTLPR i autizma.[32] Pretpostavljena interakcija gena i okoline između alela kratki /kratki 5-HTTLPR i životnog stresa kao prediktora za veliku depresiju doživjela je sličnu sudbinu: nakon uticajnog[33] početnog izvještaja iz 2003. godine[34] bilo je mješovitih rezultata u replikaciji u 2008,[35] a metaanaliza iz 2009. bila je negativna.[36] See 5-HTTLPR for more information.
rs25532
rs25532 je SNP (C>T) blizu lokusa 5-HTTLPR.Ispitivan je u vezi sa opsesivno impulzivnim poremećajem (OCD).[37]
I425V
I425V je rijetka mutacija devetog egzona.U 2003. istraživači iz Japana i SAD-a izvijestili su da su pronašli ovu genetičku varijaciju u nepovezanim porodicama sa OCD i otkrili su da to dovodi do neispravne funkcije i regulacije transportera. Druga varijanta u istom genu nekih pacijenata s ovom mutacijom sugerira genetički "dvostruki pogodak", što rezultira većim biohemijskim efektima i težim simptomima.[38]
VNTR in STin2
Drugi nekodirajući polimorfizam je VNTR u drugom intronu (STin2). U studiji iz 2005. pronađeno je sa tri alela ponavljanja: 9, 10 i 12 ponavljanja.Metaanaliza otkrila je da je 12 ponovljenih alela polimorfizma STin2 VNTR imalo neku manju (sa odnosom šansi 1,24), ali statistički značajnu povezanost sa shizofrenijom.[39]
Metaanaliza iz 2008. godine nije otkrila značajnu ukupnu povezanost između polimorfizma STin2 VNTR i autizma.[32]Nadalje, metaanaliza 2003. afektivnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja i bipolarnog poremećaja pronašla je manju povezanost sa polimorfizmom introna 2 VNTR, ali rezultati meta-analize bili ovisni o velikom učinku jedne pojedinačne studije.[40]
Polimorfizam je takođe povezan sa osobinama ličnosti, prema ruskoj studiji iz 2008. godine koja je otkrila da osobe sa alelom STin2.10 imaju nižu neurotičnosti, mjerenu prama Eysenck Inventar Person.[41]