Υπνωτικό
Τα υπνωτικά είναι κατηγορία (και γενικός όρος) ψυχοδραστικών φαρμάκων των οποίων η κύρια λειτουργία είναι να προκαλέσουν ύπνο[1] (ή χειρουργική αναισθησία[note 1]) και για τη θεραπεία της αϋπνίας.
Αυτή η ομάδα φαρμάκων σχετίζεται με τα ηρεμιστικά. Ενώ ο όρος ηρεμιστικό περιγράφει φάρμακα που χρησιμεύουν για να ηρεμήσουν ή να ανακουφίσουν το άγχος, ο όρος υπνωτικό περιγράφει γενικά φάρμακα των οποίων ο κύριος σκοπός είναι να ξεκινήσουν, να διατηρήσουν ή να επιμηκύνουν τον ύπνο. Επειδή αυτές οι δύο λειτουργίες συχνά αλληλεπικαλύπτονται και επειδή τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας γενικά παράγουν δοσοεξαρτώμενα αποτελέσματα (που κυμαίνονται από αγχόλυση έως απώλεια συνείδησης), συχνά αναφέρονται συλλογικά ως ηρεμιστικά-υπνωτικά φάρμακα.[2]
Τα υπνωτικά φάρμακα συνταγογραφούνται τακτικά για την αϋπνία και άλλες διαταραχές ύπνου, με πάνω από το 95% των ασθενών με αϋπνία να συνταγογραφούνται υπνωτικά σε ορισμένες χώρες.[3] Πολλά υπνωτικά φάρμακα δημιουργούν συνήθεια και -λόγω πολλών παραγόντων που είναι γνωστό ότι διαταράσσουν τον ανθρώπινο ύπνο- ένας γιατρός μπορεί να συστήσει αλλαγές στο περιβάλλον πριν και κατά τη διάρκεια του ύπνου, καλύτερη υγιεινή ύπνου, αποφυγή καφεΐνης και αλκοόλ ή άλλων διεγερτικών ουσιών ή συμπεριφορικές παρεμβάσεις όπως η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία για την αϋπνία (CBT-I), πριν από τη συνταγογράφηση φαρμάκων για τον ύπνο. Όταν συνταγογραφούνται, τα υπνωτικά φάρμακα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για το συντομότερο απαραίτητο χρονικό διάστημα.[4]
Μεταξύ των ατόμων με διαταραχές ύπνου, το 13,7% λαμβάνει ή συνταγογραφείται μη βενζοδιαζεπίνες, ενώ το 10,8% παίρνει βενζοδιαζεπίνες, όσον αφορά το 2010, στις ΗΠΑ.[5] Οι παλαιότερες κατηγορίες φαρμάκων, όπως τα βαρβιτουρικά, πλέον δεν χρησιμοποιούνται στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά εξακολουθούν να συνταγογραφούνται για ορισμένους ασθενείς. Στα παιδιά, η συνταγογράφηση υπνωτικών δεν είναι ακόμη αποδεκτή—εκτός εάν χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία νυχτερινού τρόμου ή υπνοβασίας. [6] Οι ηλικιωμένοι είναι πιο επιρρεπείς σε πιθανές παρενέργειες όπως ημερήσια κόπωση και έκπτωση των γνωστικών διαταραχών και μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι οι κίνδυνοι γενικά υπερτερούν των οριακών οφελών των υπνωτικών στους ηλικιωμένους.[7] Μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με τα υπνωτικά βενζοδιαζεπίνες και τα φάρμακα-Ζ κατέληξε στο συμπέρασμα ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί να έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως εξάρτηση και ατυχήματα, και ότι η βέλτιστη θεραπεία χρησιμοποιεί τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για το συντομότερο θεραπευτικό χρονικό διάστημα, με σταδιακή διακοπή προκειμένου να βελτιωθεί υγεία χωρίς επιδείνωση του ύπνου.[8]
Εκτός των προαναφερθεισών κατηγοριών, η νευροορμόνη μελατονίνη και τα ανάλογά της (όπως η ραμελτεόνη) έχουν υπνωτική δράση.[9]
Ιστορία
(Ένας διεφθαρμένος γέρος προσπαθεί να αποπλανήσει μια γυναίκα προτρέποντάς την να πιει ένα υπνωτικό ποτό)
Τα υπνωτικά ήταν μια κατηγορία φαρμάκων και ουσιών που δοκιμάστηκαν στην ιατρική τη δεκαετία του 1890 και ύστερα. Αυτά περιλαμβάνουν την Ουρεθάνη, την ακετάλη, τη Μεθυλάλη, τη Σουλφονάλη, την παραλδεΰδη, την Αμυλενυδρατη, το Hypnon, τη Χλωραλουρεθάνη και το Οχλωραλαμίδιο ή Χλωραλιμίδιο.[10]
Η έρευνα σχετικά με τη χρήση φαρμάκων για τη θεραπεία της αϋπνίας εξελίχθηκε κατά το τελευταίο μισό του 20ού αιώνα. Η θεραπεία για την αϋπνία στην ψυχιατρική χρονολογείται από το 1869, όταν η ένυδρη χλωράλη χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά ως υπνωτικό.[11] Τα βαρβιτουρικά εμφανίστηκαν ως η πρώτη κατηγορία φαρμάκων στις αρχές του 1900,[12] μετά από την οποία η χημική υποκατάσταση επέτρεψε τις παράγωγες ενώσεις. Αν και ήταν η καλύτερη οικογένεια φαρμάκων εκείνη την εποχή (με λιγότερη τοξικότητα και λιγότερες παρενέργειες), ήταν επικίνδυνα σε υπερδοσολογία και έτειναν να προκαλούν σωματική και ψυχολογική εξάρτηση.[13][14][15]
Κατά τη δεκαετία του 1970, οι κιναζολινόνες[16] και οι βενζοδιαζεπίνες εισήχθησαν ως ασφαλέστερες εναλλακτικές λύσεις για την αντικατάσταση των βαρβιτουρικών. Στα τέλη της δεκαετίας του 1970, οι βενζοδιαζεπίνες επικράτησαν ως το ασφαλέστερο φάρμακο.[11]
Οι βενζοδιαζεπίνες δεν είναι χωρίς τα μειονεκτήματά τους. Η εξάρτηση από ουσίες είναι πιθανή και μερικές φορές συμβαίνουν θάνατοι από υπερδοσολογία, ειδικά σε συνδυασμό με αλκοόλ και/ή άλλα κατασταλτικά. Έχουν τεθεί ερωτήματα σχετικά με το εάν διαταράσσουν την αρχιτεκτονική του ύπνου.[17]
Οι μη βενζοδιαζεπίνες είναι η πιο πρόσφατη εξέλιξη (δεκαετία 1990-σήμερα). Αν και είναι σαφές ότι είναι λιγότερο τοξικά από τα βαρβιτουρικά, δεν έχει τεκμηριωθεί η συγκριτική αποτελεσματικότητα έναντι των βενζοδιαζεπινών. Αυτή η αποτελεσματικότητα είναι δύσκολο να προσδιοριστεί χωρίς διαχρονικές μελέτες. Ωστόσο, ορισμένοι ψυχίατροι συνιστούν αυτά τα φάρμακα, επικαλούμενοι έρευνες που υποδηλώνουν ότι είναι εξίσου ισχυρά με λιγότερες πιθανότητες για κατάχρηση.[18]
Τύποι
Βαρβιτουρικά
Τα βαρβιτουρικά είναι φάρμακα που δρουν ως κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος και επομένως μπορούν να παράγουν ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων, από ήπια καταστολή έως ολική αναισθησία . Είναι επίσης αποτελεσματικά ως αγχολυτικά, υπνωτικά και αντισπασμωδικά φάρμακα. Ωστόσο, αυτές οι δράσεις είναι κάπως αδύναμα, αποτρέποντας τη χρήση βαρβιτουρικών στη χειρουργική απουσία άλλων αναλγητικών. Έχουν ευθύνη εξάρτησης, τόσο σωματική όσο και ψυχολογική. Τα βαρβιτουρικά έχουν πλέον αντικατασταθεί σε μεγάλο βαθμό από βενζοδιαζεπίνες στη συνήθη ιατρική πρακτική – όπως στη θεραπεία του άγχους και της αϋπνίας – κυρίως επειδή οι βενζοδιαζεπίνες είναι σημαντικά λιγότερο επικίνδυνες σε περίπτωση υπερβολικής δόσης. Ωστόσο, τα βαρβιτουρικά εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται στη γενική αναισθησία, στην επιληψία και στην υποβοηθούμενη αυτοκτονία. Τα βαρβιτουρικά είναι παράγωγα του βαρβιτουρικού οξέος.
Ο κύριος μηχανισμός δράσης των βαρβιτουρικών πιστεύεται ότι είναι η θετική αλλοστερική τροποποίηση των υποδοχέων GABAA.[19]
Παραδείγματα περιλαμβάνουν την αμοβαρβιτάλη, την πεντοβαρβιτάλη, τη φαινοβαρβιτάλη, τη σεκοβαρβιτάλη και τη θειοπεντάλη νατρίου.
Κιναζολινόνες
Οι κιναζολινόνες είναι επίσης μια κατηγορία φαρμάκων που λειτουργούν ως υπνωτικά/ηρεμιστικά που περιέχουν έναν πυρήνα 4-κιναζολινόνης. Η χρήση τους έχει προταθεί και στη θεραπεία του καρκίνου.[20]
Παραδείγματα κιναζολινονών περιλαμβάνουν κλοροκαλόνη, διπροκαλόνη, ετακουαλόνη (Aolan, Athinazone, Ethinazone), μεμπροκαλόνη, αφλοκουαλόνη (Arofuto), μεκλοκαλόνη (Nubarene, Casfen) και μεθακουαλόνη (Quaalude).
Βενζοδιαζεπίνες
Οι βενζοδιαζεπίνες μπορεί να είναι χρήσιμες για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία της αϋπνίας. Η χρήση τους πέραν των 2 έως 4 εβδομάδων δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου εξάρτησης. Προτιμάται οι βενζοδιαζεπίνες να λαμβάνονται κατά διαστήματα — και στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Βελτιώνουν τα προβλήματα που σχετίζονται με τον ύπνο συντομεύοντας τον χρόνο που περνάτε στο κρεβάτι πριν κοιμηθείτε, παρατείνοντας τον χρόνο ύπνου και, γενικά, μειώνοντας την εγρήγορση.[21][22] Όπως το αλκοόλ, οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται συνήθως για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία της αϋπνίας (τόσο με συνταγή όσο και με αυτοθεραπεία), αλλά επιδεινώνουν τον ύπνο μακροπρόθεσμα. Ενώ οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να κοιμίσουν τους ανθρώπους (δηλαδή, να αναστέλλουν τον ύπνο NREM σταδίου 1 και 2), ενώ κοιμούνται, τα φάρμακα διαταράσσουν την αρχιτεκτονική του ύπνου μειώνοντας τον χρόνο ύπνου, καθυστερώντας τον χρόνο για ύπνο REM και μειώνοντας τον βαθύ ύπνο βραδέων κυμάτων (το πιο αποκαταστατικό μέρος ύπνου τόσο για ενέργεια όσο και για διάθεση).[23][24][25]
Άλλα μειονεκτήματα των υπνωτικών, συμπεριλαμβανομένων των βενζοδιαζεπινών, είναι η πιθανή ανοχή στα αποτελέσματά τους, αϋπνία μετά τη διακοπή χρήση τους και μειωμένος ύπνος βραδέων κυμάτων και μια στερητική περίοδος που χαρακτηρίζεται από αϋπνία ανάκαμψης και παρατεταμένη περίοδο άγχους και διέγερσης.[26][27] Ο κατάλογος των βενζοδιαζεπινών εγκεκριμένων για τη θεραπεία της αϋπνίας είναι παρόμοιος στις περισσότερες χώρες, αλλά ποιες βενζοδιαζεπίνες ορίζονται επίσημα ως υπνωτικά πρώτης γραμμής που συνταγογραφούνται για τη θεραπεία της αϋπνίας μπορεί να διαφέρουν αρκετά μεταξύ των χωρών.[22] Οι βενζοδιαζεπίνες μακράς δράσης όπως η νιτραζεπάμη και η διαζεπάμη έχουν υπολειμματικές επιδράσεις που μπορεί να επιμείνουν την επόμενη ημέρα και, γενικά, δεν συνιστώνται.[21]
Δεν είναι σαφές εάν τα νέα μη βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά (φάρμακα-Ζ) είναι καλύτερα από τις βραχείας δράσης βενζοδιαζεπίνες. Η αποτελεσματικότητα αυτών των δύο ομάδων φαρμάκων είναι παρόμοια.[21][27] Σύμφωνα με την Υπηρεσία Έρευνας και Ποιότητας Υγείας των ΗΠΑ, η έμμεση σύγκριση δείχνει ότι οι παρενέργειες από τις βενζοδιαζεπίνες μπορεί να είναι περίπου δύο φορές συχνότερες από τις μη βενζοδιαζεπίνες.[27] Ορισμένοι ειδικοί προτείνουν τη χρήση μη βενζοδιαζεπινών κατά προτίμηση ως πρώτης γραμμής μακροχρόνια θεραπεία της αϋπνίας.[22] Ωστόσο, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Κλινικής Αριστείας του Ηνωμένου Βασιλείου (NICE) δεν βρήκε κάποιο πειστικό στοιχείο υπέρ των μη βενζοδιαζεπινών. Μια ανασκόπηση του NICE επεσήμανε ότι τα Z-φάρμακα βραχείας δράσης συγκρίθηκαν ακατάλληλα σε κλινικές δοκιμές με βενζοδιαζεπίνες μακράς δράσης. Δεν έχουν υπάρξει δοκιμές που να συγκρίνουν βραχείας δράσης Z-φάρμακα με κατάλληλες δόσεις βενζοδιαζεπινών βραχείας δράσης. Με βάση αυτό, το NICE συνέστησε την επιλογή του υπνωτικού με βάση το κόστος και την προτίμηση του ασθενούς.[21]
Οι ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας δεν πρέπει να χρησιμοποιούν βενζοδιαζεπίνες για τη θεραπεία της αϋπνίας - εκτός εάν άλλες θεραπείες ήταν αναποτελεσματικές.[28] Όταν χρησιμοποιούνται βενζοδιαζεπίνες, οι ασθενείς, οι φροντιστές τους και ο γιατρός τους θα πρέπει να συζητούν τον αυξημένο κίνδυνο βλαβών, συμπεριλαμβανομένων στοιχείων που δείχνουν διπλάσια συχνότητα τροχαίων συγκρούσεων σε οδηγούς- ασθενείς, καθώς και πτώσεων και κατάγματος ισχίου για όλους τους ηλικιωμένους ασθενείς.[3][28]
Δρουν κυρίως στους υποδοχείς GABAA.[29]
Μη βενζοδιαζεπίνες
Οι μη βενζοδιαζεπίνες είναι μια κατηγορία ψυχοδραστικών φαρμάκων που είναι πολύ «σαν βενζοδιαζεπίνες» στη φύση τους. Η φαρμακοδυναμική των μη βενζοδιαζεπινών είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου ίδια με τις βενζοδιαζεπίνες, και επομένως συνεπάγεται παρόμοια οφέλη, παρενέργειες και κινδύνους. Οι μη βενζοδιαζεπίνες, ωστόσο, έχουν ανόμοιες ή εντελώς διαφορετικές χημικές δομές και επομένως δεν σχετίζονται με τις βενζοδιαζεπίνες σε μοριακό επίπεδο.[18][30]
Παραδείγματα περιλαμβάνουν τις ζοπικλόνη (Imovane, Zimovane), εζοπικλόνη (Lunesta), ζαλεπλόνη (Sonata) και ζολπιδέμη (Ambien, Stilnox, Stilnoct).
Η έρευνα για τις μη βενζοδιαζεπίνες είναι νέα και αντικρουόμενη. Μια ανασκόπηση προτείνει τη χρήση αυτών των φαρμάκων για άτομα που έχουν πρόβλημα στην έλευση του ύπνου (αλλά όχι να κοιμούνται),[note 2] καθώς οι επιπτώσεις της επόμενης ημέρας ήταν ελάχιστες.[31] Η ομάδα σημείωσε ότι η ασφάλεια αυτών των φαρμάκων είχε τεκμηριωθεί, αλλά ζήτησε περισσότερη έρευνα σχετικά με τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία της αϋπνίας. Μια διαφορετική ομάδα ήταν πιο δύσπιστη, βρίσκοντας μικρό όφελος σε σχέση με τις βενζοδιαζεπίνες.[32]
Άλλα
Μελατονίνη
Η μελατονίνη, η ορμόνη που παράγεται στην επίφυση στον εγκέφαλο και εκκρίνεται στο αμυδρό φως και το σκοτάδι, μεταξύ των άλλων λειτουργιών της, προάγει τον ύπνο στα ημερόβια θηλαστικά.[33] Η ραμελτεόνη και η τασιμελτεόνη είναι συνθετικά ανάλογα της μελατονίνης που χρησιμοποιούνται επίσης για ενδείξεις που σχετίζονται με τον ύπνο.
Αντιισταμινικά
Σε κοινή χρήση, ο όρος αντιισταμινικό αναφέρεται μόνο σε ενώσεις που αναστέλλουν τη δράση στον υποδοχέα ισταμίνης Η1 (και όχι στο Η2 κ.λπ.).
Κλινικά, οι ανταγωνιστές Η1 χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση ορισμένων αλλεργιών. Η καταστολή είναι κοινή παρενέργεια και ορισμένοι ανταγωνιστές Η1, όπως η διφαινυδραμίνη (Benadryl), η υδροξυζίνη (Atarax) και η δοξυλαμίνη, χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία της αϋπνίας.
Τα αντιισταμινικά δεύτερης γενιάς διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε πολύ χαμηλότερο βαθμό από τα πρώτης γενιάς. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να επηρεάζουν κυρίως τους περιφερειακούς υποδοχείς ισταμίνης και επομένως να έχουν πολύ χαμηλότερη ηρεμιστική δράση. Οι υψηλές δόσεις μπορούν ακόμα να προκαλέσουν την επίδραση της υπνηλίας στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Αντικαταθλιπτικά
Ορισμένα αντικαταθλιπτικά έχουν ηρεμιστική δράση.
Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:
- Ανταγωνιστές σεροτονίνης και αναστολείς επαναπρόσληψης
- Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά
- Αμιτριπτυλίνη [35]
- Δοξεπίνη [36]
- Τριμιπραμίνη
- Τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά
- Μιανσερίνη [37]
- Μιρταζαπίνη [38] [39]
Αντιψυχωσικά
Ενώ ορισμένα από αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται συχνά για την αϋπνία, αυτή η χρήση δεν συνιστάται εκτός εάν η αϋπνία οφείλεται σε υποκείμενη πάθηση ψυχικής υγείας που αντιμετωπίζεται με αντιψυχωσικά, καθώς οι κίνδυνοι συχνά υπερτερούν των οφελών.[40][41] Μερικές από τις πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί ότι συμβαίνουν στις χαμηλές δόσεις που χρησιμοποιούνται για αυτή την εκτός ετικέτας συνταγογράφηση, όπως η δυσλιπιδαιμία και η ουδετεροπενία,[42][43][44] και μια πρόσφατη δικτυακή μετα-ανάλυση 154 διπλά τυφλών, τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών φαρμακευτικών θεραπειών έναντι εικονικού φαρμάκου για την αϋπνία σε ενήλικες διαπίστωσαν ότι η κουετιαπίνη δεν επέδειξε βραχυπρόθεσμα οφέλη στην ποιότητα του ύπνου.[45] Παραδείγματα αντιψυχωσικών με καταστολή ως παρενέργεια που χρησιμοποιούνται περιστασιακά για την αϋπνία:[46]
- Πρώτη γενιά
- Δεύτερη γενιά
Διάφορα φάρμακα
- Άλφα-αδρενεργικός αγωνιστής
- Κλονιδίνη
- Γουανφακίνη
- Ανταγωνιστής υποδοχέα ορεξίνης
- Σουβορεξάντη
- Λεμπορεξάντη
- Νταριδορεξάντη
- Γκαμπαπεντινοειδή
- Γκαμπαπεντίνη
- Πρεγκαμπαλίνη
- Φαινιμπούτη
Αποτελεσματικότητα
Μια σημαντική συστηματική ανασκόπηση και δικτυακή μετα-ανάλυση των φαρμάκων για τη θεραπεία της αϋπνίας δημοσιεύθηκε το 2022.[47] Βρήκε ένα ευρύ φάσμα μεγεθών επίδρασης (τυποποιημένη μέση διαφορά (SMD)) όσον αφορά την αποτελεσματικότητα στην αϋπνία.[47] Τα φάρμακα που αξιολογήθηκαν περιελάμβαναν βενζοδιαζεπίνες (π.χ. τεμαζεπάμη, τριαζολάμη, πολλές άλλες) (SMDs 0,58 έως 0,83), Z-φάρμακα (εζοπικλόνη, ζαλεπλόνη, ζολπιδέμη, ζοπικλόνη) ( SMDs 0,03 έως 0,03 έως 0,63), ηρεμιστική αντικαταθλιπτικά και αντιισταμινικά, (δοξεπίνη, δοξυλαμίνη, τραζοδόνη, τριμιπραμίνη) (SMDs 0,30 έως 0,55), το αντιψυχωσικό κουετιαπίνη (SMD 0,07), ανταγωνιστές των υποδοχέων της ορεξίνης (SMDs 0,23 έως 0.44) αγωνιστές υποδοχέα μελατονίνης (SMD 0,00 σε 0,13).[47] Η βεβαιότητα των αποδεικτικών στοιχείων διέφερε και κυμαινόταν από υψηλή έως πολύ χαμηλή ανάλογα με τη φαρμακευτική αγωγή.[47] Ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συχνά ως υπνωτικά, συμπεριλαμβανομένων των αντιισταμινικών διφαινυδραμίνη, υδροξυζίνη και προμεθαζίνη και τα αντικαταθλιπτικά αμιτριπτυλίνη και μιρταζαπίνη, δεν συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις λόγω ανεπαρκών δεδομένων.[47]
Κίνδυνοι
Η χρήση ηρεμιστικών φαρμάκων σε ηλικιωμένους γενικά θα πρέπει να αποφεύγεται. Αυτά τα φάρμακα σχετίζονται με χειρότερα αποτελέσματα υγείας, συμπεριλαμβανομένης της γνωστικής έκπτωσης .
Επομένως, τα ηρεμιστικά και τα υπνωτικά θα πρέπει να αποφεύγονται σε άτομα με άνοια, σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες που είναι γνωστές ως Εργαλείο Καταλληλότητας Φαρμάκων για Συννοσηρικές Καταστάσεις Υγείας στην Άνοια (MATCH-D). Η χρήση αυτών των φαρμάκων μπορεί να εμποδίσει περαιτέρω τη γνωστική λειτουργία σε άτομα με άνοια, τα οποία είναι επίσης πιο ευαίσθητα στις παρενέργειες των φαρμάκων.