Protipendile

Il protipendile è stato sintetizzato per la prima volta da Louis Yale Harry e Jack Bernstein e brevettato da Olin Mathieson nel 1960.^[2] Oggi il farmaco è venduto nei paesi di lingua tedesca da AWD. pharma con il nome commerciale Dominal. In Italia il protipendile non è in commercio.

Il protipendile è l'unico rappresentante del sottogruppo delle azafenotiazine.^[3] Esiste una stretta relazione chimica strutturale con le fenotiazine. Nel caso del protipendile, un anello benzenico nella molecola fenotiazinica è stato sostituito con un anello piridinico. Il sale utilizzato farmaceuticamente è il protipendil cloridrato-1-acqua (INN). Si tratta di una polvere cristallina, inodore, di colore dal giallo pastello al giallo-verdastro con formula bruta C₁₆H₁₉N₃S·HCl·H₂O e punto di fusione da 108 a 112 °C (come anidrato da 177 a 178 °C, dopo la sintesi a 176 °C).

Meccanismo d'azione (farmacodinamica)

Il protipendile è uno dei neurolettici triciclici a potenza debole di prima generazione. Oltre al suo effetto antipsicotico, protipendile ha proprietà antistaminergiche, antiemetiche e sedative. A dosi più elevate, il farmaco ha effetto sedativo e ipnoinducente. Farmacologicamente, il protipendile è un antagonista della dopamina sui recettori D₂-D₁ e della serotonina sul recettore 5-HT_2A. Non ha affinità per il recettore GABA (a cui si legano le benzodiazepine). Il blocco del recettore D₂ nell'area postrema del tronco cerebrale è ritenuto responsabile dell'effetto antiemetico.^[4] La potenza neurolettica è indicata come “indice di clorpromazina” (CPZi) ed è 0,7 per il protipendile (rispetto alla sostanza di riferimento clorpromazina 1.0).^[5]

Assorbimento e distribuzione nell'organismo (farmacocinetica)

La biodisponibilità orale è dell'8-15% per le gocce e le compresse rivestite, è leggermente inferiore per le capsule. Dopo aver assunto le gocce, il livello massimo efficace viene raggiunto dopo circa un'ora, mentre per le compresse rivestite e le capsule é necessario un tempo che varia da un'ora a un'ora e mezza. A causa dell'effetto di primo passaggio nel fegato, le concentrazioni plasmatiche sono inferiori dopo la somministrazione orale rispetto alla somministrazione parenterale. Gli effetti farmacologici (stanchezza, ipnoinduzione) sono già evidenti a livelli plasmatici di 5 ng / ml. Il principio attivo è fortemente legato alle proteine plasmatiche. L'emivita plasmatica del protipendile è di due o tre ore, rappresentando la più breve di tutte le fenotiazine comuni. La clearance renale dopo somministrazione parenterale è 13 ml / kg / min, che è relativamente elevata. Il volume di distribuzione è 3 l / kg in un intervallo normale per la classe di sostanze. Non è stato osservato accumulo anche dopo somministrazioni ripetute. Il protipendile è metabolizzato principalmente dal fegato ed escreto nelle urine e nelle feci. La fase di eliminazione terminale può durare fino a tre settimane.^[5]

Il protipendile ha un debole potere antipsicotico. Ha un forte effetto antistaminico oltre a proprietà muscolotropiche, spasmolitiche e antiemetiche. In dosi più elevate, il protipendile ha un effetto ipnoinducente. A causa del suo debole effetto antipsicotico, il farmaco è usato raramente come neurolettico di prima linea, nonostante i suoi limitati effetti collaterali.

Indicazioni cliniche

Per ridurre l'irrequietezza e l'eccitazione psicomotoria nel contesto di malattie psichiatriche sottostanti.^[6] Irrequietezza psicomotoria ed eccitazione nella schizofrenia, nei disturbi bipolari, stati d'animo depressivi- agitati di altra origine, irritabilità epilettica, psicosi sintomatiche, psicosindrome organica, coadiovanti nelle astinenze, nevrosi d' organo, ansia e disturbi ossessivo-compulsivi e Aterosclerosi cerebrali.^[7]

Controindicazioni

Nota ipersensibilità a al protipendile. Intossicazione acuta da alcol, sonniferi, analgesici e farmaci psicotropi, poiché gli effetti di tali sostanze possono essere intensificati. Stati comatosi.

Interazioni farmacologiche

Se combinato con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, come benzodiazepine, sonniferi, antistaminici, alcol e farmaci che abbassano la pressione sanguigna (farmaci antipertensivi), farmacodinamicamente è possibile un reciproco rafforzamento degli effetti. Gli effetti della levodopa possono essere ridotti. Il protipendile grazie alle sue caratteristiche adrenolitica può antagonizzare gli effetti vasocostrittori di adrenalina e fenilefrina.^[8]

Utilizzo in gravidanza e durante l'allattamento

• Gravidanza: il trattamento con il protipendile nel primo trimestre di gravidanza è controindicato. Nel secondo e terzo trimestre l'uso deve essere fatto solo dopo precise indicazioni e alla dose efficace più bassa, tenendo conto del rischio per la madre e il bambino. Per prevenire una sindrome extrapiramidale o la sindrome da astinenza nel neonato, il farmaco non deve essere utilizzato negli ultimi dieci giorni di gravidanza.
• Allattamento: non è noto se il protipendile sia escreto nel latte materno. Pertanto non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Effetti collaterali

Poiché il protipendile ha proprietà leggermente ipotensive, possono verificarsi disturbi circolatori ortostatici, soprattutto all'inizio della terapia. I possibili sintomi includono ipotensione arteriosa, vertigini, tachicardia, in singoli casi, dopo somministrazione orale di 80 mg e dopo somministrazione intramuscolare di 40 mg o più, fino alla sincope. Un leggero aumento di peso durante il trattamento a lungo termine è comune e in parte dovuto al blocco del recettore 5-HT_2A.^[4] È stata segnalata secchezza delle fauci. Esistono casi isolati di priapismo o fototossicitá.

Dopo un uso prolungato a dosi molto elevate (240 mg / die im o 800 mg / die PO), raramente possono verificarsi disturbi motori extrapiramidali (discinesia tardiva, sindrome della lingua faringe, sindromi Parkinsonoidi) o convulsioni.

Sintomi di overdose:

• In caso di avvelenamento si osservano disturbi della coscienza come stordimento, sonnolenza, disturbi d'ansia, allucinazioni e persino coma.
• Circolazione: tachicardia, ipotensione.
• Problemi agli occhi: miosi e midriasi.
• Sistema motorio extrapiramidale: ipotensione muscolare, discinesia e atassia.

La dose deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, ittero, feocromocitoma, ritenzione avanzata di CO₂ o morbo di Parkinson. Il protipendile riduce le capacità di coordinazione, motivo per cui si consiglia cautela durante la guida e l'uso di macchinari.

• Florian Holsboer, Gerhard Gründer, Otto Benkert: Handbuch der Psychopharmakotherapie mit 155 Tabellen. Springer, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-20475-6 .

• Antipsicotici

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