ენდორედუპლიკაცია

ენდორედუპლიცირებადი უჯრედების ტიპები, რომლებიც ფართოდ იქნა შესწავლილი მოდელურ ორგანიზმებში:

ენდორეპლიკაცია, ენდომიტოზი და პოლიტენიზაცია სამი, ერთმანეთისგან განსხვავებული, რეგულირებადი პოლიპლოიდიზაციის მექანიზმია. ენდორეპლიკაციურ უჯრედებში M ფაზა მთლიანად გამოტოვებულია, რის შედეგადაც წარმოიქმნება მონონუკლეარული პოლიპლოიდური უჯრედი. ენდომიტოზი არის უჯრედული ციკლის ვარიაცია, რა დროსაც იწყება მიტოზი, თუმცა ბოლომდე არ სრულდება.იმის გათვალისწინებით, თუ მიტოზის რომელ ეტაპზე ხდება დარღვევა, ენდომიტოზით მიიღება მონონუკლეირებული ან ორბირთვიანი პოლიპლოიდური უჯრედი. დნმ-ის რეპლიკაციის განმეორებითი რაუნდებით, უჯრედების გაყოფის გარეშე, წარმოიქმნება გიგანტური - პოლიტენური ქრომოსომა. ამრიგად, პოლიტენური ქრომოსომა წარმოიქმნება გენომის მრავალჯერადი რეპლიცირებით, რა დროსაც დისეული ქრომატიდები ერთმანეთს არ სცილდება. ^[3][4]

არსებობს სხვადასხვა ჰიპოთეზა ენდორედუპლიკაციის ფუნქციური მნიშვნელობის ასახსნელად^[1][2]. სამწუხაროდ, ამ დასკვნების მხარდასაჭერად ექსპერიმენტული მტკიცებულებები მწირია:

უჯრედის პლოიდობა ხშირად კორელაციაშია უჯრედის ზომასთან^[12][14], და ზოგიერთ შემთხვევაში, ენდორეპლიკაციის დარღვევა იწვევს უჯრედისა და ქსოვილის ზომის შემცირებას^[16], რაც მიუთითებს, რომ ენდორეპლიკაცია შეიძლება გახდეს ქსოვილის ზრდის მექანიზმი. მიტოზთან შედარებით, ენდორეპლიკაცია არ საჭიროებს ციტოჩონჩხის გადაწყობას ან ახალი უჯრედული მემბრანის წარმოქმნას და ხშირად ადგილი აქვს უკვე დიფერენცირებულ უჯრედებში. როგორც ასეთი, ის შეიძლება იყოს პროლიფერაციასთან შედარებით ენერგიულად ეფექტური ალტერნატივა დიფერენცირებული უჯრედებისთვის, რომლებსაც აღარ შეუძლიათ მიტოზის გავლა^[17]. მიუხედავად იმისა, რომ ლიტერატურაში გავრცელებულია მტკიცებულება, რომელიც ადასტურებს კავშირს პლოიდიასა და ქსოვილის ზომას შორის, არსებობს საპირისპირო მაგალითებიც^[18].

განვითარებად მცენარეულ ქსოვილებში მიტოზიდან ენდორეპლიკაციაზე გადასვლა ხშირად ემთხვევა უჯრედების დიფერენციაციას და მორფოგენეზს^[18]. თუმცა, ჯერ კიდევ გასარკვევია, ენდორეპლიკაცია და პოლიპლოიდია ხელს უწყობს უჯრედების დიფერენციაციას, თუ პირიქით. ფოთლის ტრიქომის წინამორბედ უჯრედებში, ენდორეპლიკაციის მიზანმიმართული დათრგუნვა იწვევს მრავალუჯრედიანი ტრიქომების წარმოქმნას, რომლებიც ავლენენ შედარებით ნორმალურ მორფოლოგიას, მაგრამ საბოლოოდ განიცდიან დედიფერენციაციას და აბსორბციას ფოთლის ეპიდერმისში^[19]. ეს დაკვირვება მიუთითებს, რომ ენდორეპლიკაცია და პოლიპლოიდია შესაძლოა საჭირო იყოს უჯრედის ,,იდენტურობის" შესანარჩუნებლად.

ენდორეპლიკაცია შეინიშნება უჯრედებში, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან კვერცხუჯრედებისა და ემბრიონების კვებასა და დაცვაზე. ვარაუდობენ, რომ გენომის შემცველობის ზრდა, შეიძლება ხელს უწყობდეს ცილების მასობრივ წარმოებას, რომელიც საჭიროა ემბრიოგენეზისა და ადრეული განვითარებით პროცესებში გაზრდილი მეტაბოლური მოთხოვნების დასაკმაყოფილებლად^[1]. ამ მოსაზრების შესაბამისად, Myc ონკოგენის მუტაცია Drosophila-ს ფოლიკულურ უჯრედებში იწვევს ენდორეპლიკაციის შეფერხებას და აბორტიურ ოოგენეზს^[20]. თუმცა, სიმინდის ენდოსპერმში ენდორეპლიკაციის დათრგუნვას აქვს შეზღუდული გავლენა სახამებლის და შესანახი ცილების დამარაგებაზე, რაც მიუთითებს, რომ განვითარებადი ემბრიონის კვების მოთხოვნილება არსებობს გენეტიკური მასალის, როგორ ნუკლეოტიდების წყაროსადმი, ვიდრე დამატებითი ცილებისადმი.^[21]

არსებობს კიდევ ერთი ჰიპოთეზა, რომ ენდორეპლიკაცია იცავს დნმ-ის დაზიანებისა და მუტაციებისგან, რადგან ის უზრუნველყოფს მნიშვნელოვანი გენების დამატებით ასლებს^[1]. თუმცა, არსებობს ამ მოსაზრების საპირისპიროს მტკიცებულებები. მაგალითად, პოლიპლოიდური საფუარის შტამების ანალიზი მიუთითებს, რომ ისინი უფრო მგრძნობიარენი არიან რადიაციის მიმართ, ვიდრე დიპლოიდური შტამები. ^[22]

მცენარეებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ენდორეპლიკაცია შეიძლება ასევე მონაწილეობდეს სტრესის რეაქციების მოდულაციაში. E2F-ის ექსპრესიაზე (მცენარეებში ენდოციკლირების რეპრესორი) მანიპულირებით, მკვლევარებმა შეძლეს იმის დემონსტრირება, რომ პლოიდობის ზრდა ამცირებს გვალვითი სტრესის უარყოფით გავლენას ფოთლის ზომაზე.^[23] იმის გათვალისწინებით, რომ მცენარეების მჯდომარე ცხოვრების წესი მოითხოვს გარემო პირობებთან ადაპტაციის უნარს, გასათვალისწინებელია ვარაუდი, რომ ფართოდ გავრცელებული პოლიპლოიდიზაცია ხელს უწყობს მათ განვითარების პლასტიკურობას.

მიტოზიდან-ენდოციკლზე(ენდორეპლიკაცია) გადასვლის ყველაზე კარგად შესწავლილი მაგალითია - დროზოფილას ფოლიკულური უჯრედები, სადაც აღნიშნულ პროცესში მონაწილეობს Notch სასიგნალო გზის აქტივაცია.^[24]. ენდოციკლში შესვლა მოიცავს მიტოზური და S-ფაზის ციკლინ-დამოკიდებული კინაზას (CDK) აქტივობის მოდულაციებს^[25]. M-ფაზის CDK აქტივობის დათრგუნვა მიიღწევა Cdh/fzr-ის ტრანსკრიფციის აქტივაციისა და G2-M რეგულატორის string/cdc25-ის რეპრესიით^[25][26]. Cdh/fzr პასუხისმგებელია ანაფაზის მასტიმულირებელი კომპლექსის (APC) გააქტიურებაზე და მიტოზური ციკლინების შემდგომ პროტეოლიზზე. String/cdc25 არის ფოსფატაზა, რომელიც ასტიმულირებს მიტოზურ ციკლინ-CDK კომპლექსის აქტივობას. S-ფაზის CDK აქტივობის ზრდა მიიღწევა ინჰიბიტორული კინაზა დაკაპოს ტრანსკრიფციის რეპრესიით. ეს ცვლილებები ერთად, მიტოზში შესვლის გვერდის ავლით, G1-ფაზაში პროგრესირების საშუალებას იძლევა. ძუძუმწოვრების მეგაკარიოციტებში ენდომიტოზის ინდუქციის მექანიზმს წარმოადგენს - c-mpl რეცეპტორის გააქტიურებას თრომბოპოეტინის (TPO) ციტოკინის მიერ და ERK1/2 სასიგნალო გზის გააქტივება^[27]. როგორც დროზოფილას ფოლიკულის უჯრედების შემთხვევაში, მეგაკარიოციტებში ენდორეპლიკაცია გამოწვეულია S-ფაზის ციკლინ-CDK კომპლექსების გააქტიურებით და მიტოზური ციკლინ-CDK აქტივობის ინჰიბირებით^[28][29].

S-ფაზაში შესვლა ენდორეპლიკაციის (და მიტოზის) დროს რეგულირდება პრერეპლიკაციური კომპლექსის (პრე-RC) წარმოქმნით რეპლიკაციის საწყის წერტილში (ე.წ replication origins), რასაც მოჰყვება დნმ-ის რეპლიკაციის მექანიზმის გააქტიურება. ენდორეპლიკაციის დროს, ამ მოვლენებს ხელს უწყობს ციკლინის E-Cdk2 აქტივობის ცვლილებები. ციკლინ E-Cdk2 აქტივობა განაპირობებს რეპლიკაციის მექანიზმის აქტივაციას,^[30] მაგრამ ის ასევე აფერხებს პრე-RC წარმოქმნას,,^[31] სავარაუდოდ იმის უზრუნველსაყოფად, რომ ერთ უჯრედულ ცილკში რეპლიკაციის მხოლოდ ერთი რაუნდი განხორციელდეს. RC ფორმირების კონტროლის შენარჩუნების დაკარვა იწვევს ფენომენს, რომელიც ცნობილია როგორც "რერეპლიკაცია", რომელიც გავრცელებულია კიბოს უჯრედებში.^[2] მექანიზმი, რომლითაც ციკლინი E-Cdk2 აინჰიბირებს პრე-RC წარმოქმნას, მოიცავს APC-Cdh1 შუამავლობით პროტეოლიზის დაქვეითებას და ცილა გემინინის დაგროვებას, რომელიც პასუხისმგებელია პრე-RC კომპონენტის Cdt1-ის სეკვესტრაციაზე.^[32][33]

ციკლინ E-Cdk2 აქტივობის ცვლილება რეგულირდება ტრანსკრიპციული და პოსტტრანსკრიპციული მექანიზმების მეშვეობით. ციკლინ E-ს ექსპრესიას ააქტივებებ E2F ტრანსკრიფციის ფაქტორები, რომლებიც საჭირო იყო ენდორეპლიკაციისთვის..^[34][35][36] ბოლო კვლევები მიუთითებს, რომ E2F და ციკლინ E ცილის დონეების აღწერილი ცვლილებები გამოწვეულია უარყოფითი უკუკავშირის მექანიზმით, რომელიც მოიცავს E2F-ის Cul4-ზე დამოკიდებულ უბიქვიტინირებას და დეგრადაციას.^[37] ციკლინის E-Cdk2 აქტივობის პოსტტრანსკრიპციული რეგულირება მოიცავს Ago/Fbw7-ის შუამავლობით ციკლინ E-ს პროტეოლიზურ დეგრადაციას ^[38][39] და პირდაპირ ინჰიბირებას ისეთი ფაქტორებით, როგორიცაა Dacapo და p57.^[40][41]

პოლიპლოიდია და ანეუპლოიდია გავრცელებული ფენომენია კიბოს უჯრედებში^[42]. იმის გათვალისწინებით, რომ ონკოგენეზი და ენდორეპლიკაცია, სავარაუდოდ, მოიცავს უჯრედული ციკლის მარეგულირებელი მექანიზმების ცვლილებებს, ენდორეპლიკაციის საფუძვლიანმა გაგებამ შესაძლოს მნიშვნელოვანი ინფორმაცია შემატოს სიმსივნის ბიოლოგიას.