Ivermektin

Bagi penyakit kebutaan sungai (onkoserkiasis) dan filariasis limfatik, ivermektin biasanya diberikan sebagai sebahagian saripada kempen pemberian ubat massal yang mengagihkan ubat ke semua anggota masyarakat yang terkena penyakit.^[20] Untuk kebutaan sungai, satu dos oral ivermektin (150 mikrogram setiap kilogram berat badan) membersihkan tubuh dari larva cacing Onchocerca volvulus selama beberapa bulan, serta mencegah penularan dan perkembangan penyakit.^[20] Cacing dewasa dapat bertahan hidup di kulit dan akhirnya sembuh untuk menghasilkan larva cacing lagi. Untuk mencegah cacingan, ivermektin diberikan setidaknya sekali setiap tahun selama tempoh antara 10 hingga 15 tahun.^[21] Untuk filariasis limfatik, ivermektin oral (200 mikrogram setiap kilogram berat badan) merupakan sebahagian daripada perubatan kombinasi yang diberikan setiap tahun iaituivermektin, dietilkarbamazin sitrat, dan albendazol di tempat-tempat tanpa onkoserkiasis; dan kombinasi ivermektin dengan albendazol di tempat-tempat dengan onkoserkiasis.^[22][a]

Ivermektin juga digunakan untuk merawat serangan artropoda parasitik. Kudis hasil jangkitan tungau/hama Sarcoptes scabiei, sering kali dirawat dengan permetrin topikal atau ivermektin oral. Untuk sebahagian besar kes skabies, ivermektin diberikan dalam dua dos: dos pertama membunuh tungau aktif tetapi tidak membunuh telurnya. Selama minggu berikutnya setelah telur menetas, dos kedua digunakan untuk membunuh tungau yang baru menetas.^[24][25] Untuk "kudis berkerat" yang parah, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Amerika Syarikat (CDC) menyarankan pemberian ivermektin sehingga tujuh dos selama sebulan, bersama dengan ubat antiparasit topikal.^[25] Masalah kutu pada kepala mahupun kemaluan dapat dirawat dengan ivermektin secara bentuk pengambilan mulut mahupun pemakaian losyen 0.5% yang dioleskan langsung ke kawasan yang terkena, atau dengan berbagai insektisida lainnya.^[26][27] Ivermektin juga digunakan untuk merawat rosasea dan blefaritis yang mana kedua-duanya dapat disebabkan atau diburukkan oleh tungau Demodex folliculorum.^[28][29]

Ivermektin dikontraindikasikan untuk anak berusia di bawah lima tahun atau mereka yang beratnya kurang dari 15 kilogram,^[30] serta individu dengan penyakit hati atau ginjal.^[31] Ivermektin dirembeskan dalam ketepuan yang sangat rendah dalam air susu ibu.^[32] Masih belum jelas setakat mana ivermektin dapat selamat digunakan selama kehamilan.^[33]

Kesan-kesan sampingan yang serius setelah menggunakan ivermektin lebih sering terjadi pada orang yang barangkali merumahkan sejumlah besar larva cacing Loa loa dalam darah;^[34] individu yang terjangkit lebih dari 30,000 mikrofilaria setiap mililiter darah berisiko mengalami peradangan dan penyumbatan kapilari kerana terjadi kematian mikrofilaria yang cepat setelah pemberian ivermektin.^[34] Dos berlebihan ubat ini kepada manusia pula boleh mendatangkan banyak komplikasi termasuk pendarahan atau hilang penglihatan pada mata, sesak nafas, kencing, cirit-birit, sawan, koma serta kerosakan pada hati dan buah pinggang.^[35]

Kesan utama pemberian ivermektin adalah keracunan saraf yang dapat terzahir pada sebahagian besar spesies mamalia sebagai depresi sistem saraf pusat dan ataksia akibat potensiasi sinapsis asid gamma-aminobutirat (GABA) penghambar. Perencat enzim CYP3A4 turut mengesan kepada pengangkutan P-glikoprotein, risiko peningkatan penyerapan melalui pembuluh darah otak timbul ketika ivermektin diberikan bersamaan dengan perencat CYP3A4 lainnya. Ubat-ubat jenis ini termasuk statin, perencat protease HIV, ubat penghambat saluran kalsium, lidokain, benzodiazepin, dan glukokortikoid seperti deksametasona.^[36]

Selama perubatan dengan cara yang umum, ivermektin dapat menyebabkan peningkatan aminotransferase secara minor, dan pada kondisi yang jarang, mengakibatkan gangguan hati ringan yang tampak secara klinikal.^[37] Untuk anjing, insektisida spinosad mungkin memiliki kesan meningkatkan tahap keracunan ivermektin.^[38]

Ivermektin dan ubat-ubatan sejenisnya bekerja dengan mengganggu fungsi saraf dan otot cacing dan serangga.^[39] Ubat ini berikatan dengan gerbang glutamat pada saluran klorida yang umum ditemukan di sel-sel saraf dan sel-sel otot invertebrata.^[40] Pengikatan ivermektin mengakibatkan saluran ini terbuka dan meningkatkan aliran ion klorida serta hiperpolarisasi membran sel.^[40][39] Hiperpolarisasi ini melumpuhkan tisu yang terkena dan akhirnya membunuh invertebrata. Pada mamalia (termasuk manusia) saluran klorida bergerbang glutamat hanya terbatas di otak dan sumsum tulang belakang; ivermektin tidak dapat melaluo pembuluh darah otak sehingga tidak sampai ke otak untuk dapat memengaruhi saluran klorida mamalia.^[40]

Ivermektin dapat diberikan melalui mulut, secara topikal, atau melalui suntikan. Ubat ini tidak mudah melintasi pembuluh darah otak mamalia kerana adanya P-glikoprotein (mutasi gen MDR1 memengaruhi fungsi protein ini).^[41] Pelintasan mungkin terjadi secara signifikan jika ivermektin diberikan dengan dos tinggi (dalam kasus ini, kadar ivermektin dalam otak mencapai puncaknya 2–5 jam setelah diberikan). Berbeda dengan mamalia, ivermektin dapat melalui pembuluh darah otak pada kura-kura sering kali mendatangkan maut.

Kajian lapangan telah menunjukkan bahawa tinja haiwan yang diubati dengan ivermektin menurunkan keanekaragaman invertebrata secara signifikan, dan kotoran tersebut bertahan lebih lama.^[42]

Kegiatan penapaian dilakukan bakteria Streptomyces avermitilis menghasilkan lapan homolog avermektin yang serupa, dengan B_1a dan B_1b menjadi sebahagian besar produk yang diisolasi. Pada langkah kimia terpisah, campuran tersebut dihidrogenkan untuk menghasilkan ivermektin, yang merupakan campuran dari dua sebatian 22,23-dihidroavermektin dengan perbandingan sekitar 80:20.^[43][44][45]

Keluarga sebatian avermektin ditemukan oleh Satoshi Ōmura dari Universiti Kitasato dan William Campbell dari Merck. Pada tahun 1970, Ōmura mengasing bakteria Streptomyces yang sifatnya tidak biasa dari tanah dekat lapangan golf di sepanjang pantai tenggara Honshu, Jepun.^[45] Ōmura mengirim bakteria tersebut ke William Campbell, yang menunjukkan bahawa kultur bakteria tersebut dapat menyembuhkan tikus yang dijangkiti cacing gelang Heligmosomoides polygyrus.^[45]

Campbell mengasingkan dan memperoleh sebatian aktif dari kultur bakteria ini yang ditemukan mampu membunuh cacing dalam tikus; sifat ini memberi nama sebatian "avermektin" (dalam bahasa Latin: a 'tanpa', vermis 'cacing') manakala bakteria induknya diberi nama sebagai Streptomyces avermitilis.^[45] Dari berbagai-bagai jenis sebatian avermektin yang dapat diperolehi, kelompok Campbell menemukan bahawa sebatian "avermektin B₁" paling ampuh bila diminum secara oral.^[45] Campbell dan Ōmura melakukan sintesis bentuk termodifikasi dari avermektin B₁ untuk meningkatkan sifat farmasetiknya sehingga akhirnya memilih campuran sekurang-kurangnya 80% 22,23-dihidroavermektin B_1a dan hingga 20% 22,23-dihidroavermektin B_1b; gabungan kedua-dua sebatian ini diberi nama "ivermektin"^[45][46] dan diperkenalkan pada tahun 1981.^[47]

Separuh Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan 2015 dianugerahkan kepada Campbell dan Ōmura atas sumbangan penemuan dilakukan bersama mereka berdua, "turunannya yang secara radikal menurunkan insiden kebutaan sungai dan filariasis limfatik, serta memperlihatkan kemanjuran terhadap penyakit-penyakit parasitik lainnya yang semakin meluas".^[48]

Pada penyelidikan in vitro, ivermektin mempunyai kesan antivirus yang efektif terhadap beberapa Virus RNA sense positif untai tunggal seperti SARS-CoV-2.^[49] Kajian lanjutan menyatakan bahawa ivermektin dapat menghambat replikasi SARS-CoV-2 pada kultur sel ginjal kera dengan IC₅₀ sebesar 2.2–2.8 μM.^[50][51] Namun berdasarkan informasi tersebut, maka diperlukan dos yang lebih tinggi dari dos maksimum yang disetujui untuk penggunaan pada manusia agar ivermektin dapat memiliki kesan membunuh virus atau "antivirus".^[52][53] Ivermektin dos tinggi dapat berbahaya bagi manusia kerana mekanisme kerja kesan antivirus ivermektin berkaitan dengan penghambatan proses seluler dari inang,^[52] khususnya penghambatan transpor inti sel oleh importin α/β1.^[54] Maka, dasar untuk menjadikan ivermektin sebagai terapi Covid-19 masih tidak cukup kuat.^[19] Penggunaan ubat secara asal tanpa adanya resep dari doktor dengan dos yang tinggi telah menyebabkan beberapa orang harus dirawat di hospital. Lalu, overdosis ivermektin dapat menyebabkan kematian, kemungkinan kerana disebabkan adanya interaksi dengan ubat lain.^[55] Untuk menjawab ketidakpastian dari penyelidikan skala kecil atau dengan mutu yang buruk, per juni sedang dilakukan penyelidikan skala besar di Amerika Syarikat dan United Kingdom.^[56][57]

Banyak penyelidikan mengenai penggunaan ivermektin untuk Covid-19 memiliki keterbatasan dalam metode penyelidikan, sehingga bukti yang dihasilkan bermutu rendah.^[19][58][59] Hal ini membuat beberapa pihak secara terbuka menyatakan bahawa bukti keberkesanan ivermektin terhadap Covid-19 sangat lemah. Pada Februari 2021, Merck Sharp Dohme yang merupakan penemu ubat tersebut mengeluarkan pernyataan bahawa tiada bukti cukup yang dikumpulkan untuk membuktikan keberkesanan ivermektin melawan Covid-19 dan percubaan menggunakan ivermektin dalam tujuan ini mungkin tidak selamat bagi manusia.^[60][61] Panduan penatalaksanaan Covid-19 dari Institut Kisehatan Kebangsaan Amerika Syarikat menyatakan bahawa penggunaan ivermektin tidak dapat ditentukan apakah direkomendasikan atau dilarang digunakan untuk Covid-19 kerana bukti yang sangat terbatas.^[62] Di United Kingdom, Badan Penasihat Terapi Covid-19 menyatakan bahawa dasar bukti penggunaan ivermektin sebagai terapi Covid-19 belum mencukupi untuk dapat dilakukan penyelidikan lanjutan.^[63]

Ivermektin belum diberi kata putus setuju FDA yang membenarkan penggunaan mengubati penyakit yang disebabkan oleh virus.^[62] Selain itu, European Medicines Agency (EMA) juga belum memberikan persetujuan penggunaan ivermektin untuk merawat Covid-19. EMA menyatakan bahawa After reviewing the evidence on ivermectin, "data yang ada saat ini tidak mendukung penggunaan ivermektin untuk COVID-19 di luar untuk kepentingan ujian klinikal yang dirancang dengan baik".^[64] Pada bulan Mac 2021, baik FDA dan EMA mengeluarkan panduan bahawa ivermektin sebaiknya tidak digunakan untuk merawat atau mencegah Covid-19.^[55][64] WHO juga menyatakan bahawa ivermektin sebaiknya tidak digunakan untuk merawat Covid-19 kecuali dalam ujian klinikal.^[65] Badan Pengawas Kesihatan Brazil, Brazilian Society of Infectious Diseases, dan Perhimpunan doktor Paru Brasil mengeluarkan pernyataan bersama yang menyarankan untuk tidak menggunakan ivermektin dalam pencegahan atau perubatan COVID-19 pada tahap awal.^[66][67][68]

Penyebaran maklumat yang salah, rendahnya kepercayaan masyarakat, perasaan hilang kendali, dan keputusasaan kerana meningkatnya jumlah kes dan kematian akibat wabak ini menyebabkan peningkatan penggunaan ubat ini serta munculnya pasar-pasar gelap menjual ubat ini di Eropah Tengah dan Timur, Amerika Latin,^[69][70] dan Afrika Selatan. Hal ini menimbulkan masalah tersendiri dalam hal pengubatan diri, keselamatan, dan kelayakan ujian klinikal pada masa mendatang.^[71] Walaupun tidak terdapat bukti yang kuat mengenai keberkesanan ivermektin untuk merawat Covid-19, beberapa pemerintah dari berbagai negara membolehkan penggunan ivermektin di luar indikasi yang disetujui (off-label), seperti Republik Czech,^[71] Slovakia,^[71] Peru (yang kemudian menarik balik pernyataan tersebut, tetapi penggunaan lapangan masih berkekalan),^[72][73] dan India.^[74][75]