Рисперидон

Обладает высоким сродством к серотониновым 5-HT₂ и дофаминовым D₂ рецепторам.

Связывается с α₁-адренорецепторами и, при несколько меньшей аффинности, с гистаминовыми H₁ и α₂-адренорецепторами. Не обладает сродством к холинорецепторам. Хотя рисперидон является мощным D₂-антагонистом (что, как считается, является основным механизмом снижения продуктивной симптоматики шизофрении), он вызывает несколько менее выраженное подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Благодаря сбалансированному антагонизму к серотониновым и дофаминовым рецепторам в ЦНС уменьшается вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов.

Рисперидон может индуцировать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

При приёме рисперидона скорость устранения психотической симптоматики приблизительно в два раза выше, чем при применении типичных нейролептиков^[4].

При длительной терапии средняя модальная доза рисперидона (4,88 мг/сут) оказалась более эффективной и безопасной, чем средняя модальная доза галоперидола (11,7 мг/сут)^[4].

После приёма внутрь рисперидон полностью абсорбируется из ЖКТ, C_max в крови достигается в пределах 1—2 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона.C_SS рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение первого дня. C_SS 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4—5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе (в диапазоне терапевтических доз).

Рисперидон быстро распределяется в организме, V_d составляет 1—2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и α-1 гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 88 %, 9-гидроксирисперидона — на 77 %.

Рисперидон метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Антипсихотическое действие обусловлено фармакологической активностью рисперидона и 9-гидроксирисперидона. Другим путём метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

T_½ рисперидона из плазмы крови составляет 3 ч. T_½ 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч.

Через 1 неделю приёма 70 % выводится с мочой, 14 % — с калом. В моче суммарное содержание рисперидона и 9-гидроксирисперидона составляет 35—45 %. Остальное количество приходится на неактивные метаболиты.

У пациентов пожилого возраста и у больных с почечной недостаточностью после однократного приёма внутрь наблюдались повышенные концентрации в плазме и замедленное выведение рисперидона.

Показания

• Симптоматическое лечение шизофрении (в том числе впервые возникший острый психоз, острый приступ шизофрении, хроническая шизофрения).
• Психотические состояния с выраженной продуктивной (галлюцинации, бред, расстройства мышления, враждебность, подозрительность) и/или негативной (притуплённый аффект, эмоциональная и социальная отрешённость, скудость речи) симптоматикой^[5].
• Для уменьшения аффективной симптоматики (тревожная депрессия) у пациентов с шизофренией и другими психотическими состояниями^[5].
• Профилактика рецидивов (острых психотических состояний) при хроническом течении шизофрении.
• Лечение поведенческих расстройств у пациентов с деменцией при проявлении симптомов агрессивности (вспышки гнева, физическое насилие), нарушениях психической деятельности (возбуждение, бред, других психотических симптомах).
• Лечение маний при биполярных расстройствах (как стабилизатор настроения в качестве средства вспомогательной терапии).
• В 2006 году в США было одобрено применение рисперидона для симптоматической терапии раздражительности при аутизме у детей и подростков^[6].

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рисперидону, кормление грудью^[7]. Вопреки мнению, что рисперидон эффективен при депрессии и навязчивостях, некоторые авторы утверждают, что он неэффективен и противопоказан при этих состояниях^{[8][неавторитетный источник]}. Рисперидон противопоказан при болезни Паркинсона, в активный период приступообразования при эпилепсии^[9].

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Применение при беременности возможно в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью

Препарат с осторожностью применяют при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, атриовентрикулярной блокаде), обезвоживании, нарушении мозгового кровообращения, гиповолемии, эпилепсии; при сопутствующей терапии препаратами, влияющими на ЦНС^[7].

Использование в педиатрии

Данные о безопасности применения рисперидона у детей в возрасте до 15 лет отсутствуют.

Индивидуальный. Начальная доза для взрослых составляет 0,25—2 мг/сут, на 2-й день — 4 мг в сутки. Далее дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо при необходимости скорректировать. Обычно оптимальная терапевтическая доза в зависимости от показаний находится в диапазоне 0,5—6 мг/сут. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При шизофрении для пациентов пожилого возраста, а также при сопутствующих заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза по 0,5 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1—2 мг 2 раза в сутки.

Максимальные дозы: при применении рисперидона в дозе более 10 мг/сут не наблюдается повышения эффективности по сравнению с меньшими дозами, но возрастает риск развития экстрапирамидных симптомов. Безопасность применения рисперидона в дозах более 16 мг/сут не изучена, поэтому дальнейшее превышение дозы не допускается.

В 2004 году описан случай с 38-летней женщиной, которая выжила после того, как с суицидальными целями приняла 160 мг рисперидона, 1120 мг циталопрама и 1500 мг парацетамола^[10].

Со стороны нервной системы: седативное действие^[11], нарушение мышления, агрессия, нервозность^[7], сонливость, повышенная утомляемость, бессонница, ажитация, тревога, головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, неясность зрения, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония), мания или гипомания, инсульт (у пожилых больных с предрасполагающими факторами), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмические движения преимущественно языка и/или лица), злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение уровня креатинфосфокиназы), эпилептические припадки. Экстрапирамидные симптомы рисперидон вызывает значительно чаще, чем другие атипичные антипсихотики^[12]; для него также характерен сравнительно высокий риск поздней дискинезии (в случае применения этого препарата в высоких дозах)^[13]. У пациентов с гипонатриемией приём рисперидона может приводить к судорогам^[11]. Побочными эффектами рисперидона также могут быть развитие депрессии^[14], возникновение симптомов обсессивно-компульсивного расстройства^[15]. Рисперидон может вызывать негативные расстройства (у здоровых добровольцев разовая доза вызывала абулию, аффективное уплощение и алогию)^[16].

Со стороны пищеварительной системы: запоры, диспепсия, тошнота или рвота, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз, сухость во рту, гипо- или гиперсаливация, анорексия и/или усиление аппетита, повышение или снижение массы тела. Сообщалось о нарушении функции печени у молодых мужчин, принимавших рисперидон, которое развилось вслед за появлением избыточного веса; при ультразвуковом исследовании были выявлены признаки жировой инфильтрации печени^[17].

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), удлинение интервала QT^[18], повышение артериального давления, при высоких начальных дозах — ортостатическая гипотензия и рефлекторная тахикардия^[19].

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура^[11][7], нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет^[20]; часто^[21][22] (по различным данным, в 35—94 % случаев^[22]) — гиперпролактинемия. Гиперпролактинемия может приводить к снижению полового влечения и нарушению половой функции, аменорее, галакторее^[23], гинекомастии, снижению или отсутствию потенции^[24], бесплодию^[24][25], гипертрихозу, себорее волосистой части головы, поредению волос, развитию остеопороза, возникновению сердечно-сосудистых расстройств^[24], увеличению массы тела, аутоиммунным нарушениям, водному и электролитному дисбалансу^[21], риску развития рака молочной железы^[23], сахарного диабета II типа^[26], опухоли гипофиза^[27]. Психические проявления длительной гиперпролактинемии могут включать в себя депрессию, тревогу, раздражительность, нарушения сна, а также повышенную утомляемость, слабость, снижение памяти^[24]. У беременных гиперпролактинемия повышает риск потери беременности как на ранних, так и на поздних сроках и приводит к замедлению внутриутробного роста плода^[28]. Повышение пролактина при терапии рисперидоном более выражено, чем при терапии другими атипичными антипсихотиками (кроме амисульприда), которые чаще вызывают клинически незначимую преходящую гиперпролактинемию^[29], и даже более выражено, чем при терапии типичными антипсихотиками^[30]. При терапии рисперидоном могут наблюдаться показатели пролактина, в десятки раз превышающие нормативные^[31]. Рисперидон может оказывать влияние на уровень пролактина даже при приёме в низких дозах^[32]. При терапии Рисполептом Конста (пролонгированным рисперидоном) гиперпролактинемия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены препарата^[33].

Со стороны мочеполовой системы: зачастую — приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия, недержание мочи, редко — опухоль надпочечников.

Аллергические реакции: ринит, кожная сыпь^[19], ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, гиперпигментация, зуд.

Прочие: нарушения аккомодации^[11], неясность зрения, гипотермия, гипертермия^[7], артралгия.

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в том числе при сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, нарушениях проводимости сердечной мышцы, нарушении мозгового кровообращения, гиповолемии)^[19], а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях. У этой категории пациентов дозу следует увеличивать постепенно.

Риск развития ортостатической гипотензии особенно повышен в начальном периоде подбора дозы. При возникновении гипотензии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Превышение максимальной суточной дозы (8 мг) увеличивает риск развития экстрапирамидных расстройств^[19].

При применении антипсихотиков, и в частности рисперидона, отмечалось возникновение поздней дискинезии. Имеются сообщения о том, что возникновение экстрапирамидных симптомов представляет собой один из факторов риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических средств.

В случае развития злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические средства, включая рисперидон.

Рисперидон следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

При отмене карбамазепина и других индукторов печёночных ферментов дозу рисперидона следует пересмотреть и при необходимости уменьшить.

Метаболические и эндокринные нарушения

Приём рисперидона, как и некоторых других антипсихотиков, может приводить к повышению веса^[34] и развитию сахарного диабета^[20]. Для профилактики метаболических и эндокринных нарушений необходимо контролировать перед началом приёма нейролептика и во время его приёма массу тела^[35][36][37] и индекс массы тела^[36][37], уровень глюкозы натощак (или гемоглобина A1c^[38]), уровни липидов в плазме крови^{[23][35][36][37]}. Необходимо внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Питание должно быть по возможности менее калорийным, а образ жизни — посильно более активным; при этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования^[39]. Если замечена существенная прибавка веса, необходимо направить пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре^[23]. Следует проявлять настороженность в отношении возможных симптомов диабета (потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия). При развивающемся диабете важно как можно ранее его диагностировать и начать лечение, чтобы предотвратить возникновение опасных для жизни состояний, связанных с диабетом (ацидоз и кома)^[35].

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения, до выяснения индивидуальной чувствительности к рисперидону, пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов печени (например, карбамазепина^[7]) возможно уменьшение концентрации рисперидона в плазме крови.

При одновременном применении с производными фенотиазина, трициклическими антидепрессантами и бета-адреноблокаторами возможно повышение концентрации рисперидона в плазме крови^[19]. Флуоксетин и пароксетин также могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови^[4].

Рисперидон уменьшает эффекты леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов^[19]. Потенцирует действие нейролептиков^[9].

При сочетании с бензодиазепинами может возникнуть дополнительный седативный эффект^[40]:548.

В 2012 году в США по решению суда компания Johnson & Johnson, выпускающая риспердал (рисперидон), была оштрафована более чем на 1,1 миллиарда долларов. Присяжные признали, что компания и её дочернее предприятие Janssen преуменьшали и скрывали риски, связанные с приёмом этого препарата, такие как повышенный риск смертности, инсультов, судорог, увеличения веса и сахарного диабета. Группа федеральных экспертов по лекарствам пришла к выводу, что препарат применялся излишне широко. Более четверти пациентов, принимавших данный препарат, в том числе и без рецепта, были детьми и подростками. Всемирно известный детский психиатр Джозеф Бидерман из Гарварда активно рекламировал риспердал для назначения его детям и вымогал у компании деньги^[41].

В апреле 2012 года правительство США дало ход другому делу о мошенничестве компании Johnson & Johnson: компания платила взятки организации Omnicare — самой крупной национальной аптеке для домов престарелых, стремясь принудить её закупить и рекомендовать риспердал и другие лекарства компании. При этом Johnson & Johnson скрыла от Omnicare, что FDA запретила рекламировать риспердал в качестве эффективного и безопасного препарата для пожилых пациентов, так как он не был должным образом изучен, и что она не одобрила этот препарат для лечения психотических и поведенческих проявлений деменции (самое распространённое применение в клиниках, обслуживаемых Omnicare) из-за отсутствия данных о его безопасности^[41].

• Risperidone //MedLinePlus
• Рисперидон: Фармакопейная статья
• Схема синтеза рисперидона