Biyolojide kalsiyum
Kalsiyum iyonları (Ca2+) organizmaların hücre fizyolojisi ve biyokimya’sına katkıda yapar. İkinci haberci olarak görev yaptıkları sinyal iletim yollarında,[2][3] nöronlardan nörotransmitter salınımında, tüm kas hücre tiplerinin kasılmasında ve döllenme’de önemli rol oynar. Pek çok enzim, Koagülasyon faktör'lerinin birçoğu dahil olmak üzere, kofaktör olarak kalsiyum iyonlarına gerek duyar. Hücre dışı kalsiyum aynı zamanda uyarılabilir hücre zarları arasındaki potansiyel farkının korunması ve ayrıca uygun kemik oluşumu için de önemlidir.
Memelilerde plazma kalsiyum seviyeleri sıkı şekilde düzenlenir ve[2][3] kemik, ana mineral deposu görevi yapar. Kalsiyum iyon'ları Ca2+ kontrollü koşullar altında kemikten kan dolaşımına salınır. Kalsiyum kan dolaşımı yoluyla çözünmüş iyonlar halinde taşınır veya serum albümini gibi proteinlere bağlanır. Paratiroit bezi tarafından salgılanan paratiroid hormon'unu Ca2+'nin kemikten emilimini, böbrekte tekrar dolaşıma emilimini ve D3 vitamini’nin kalsitriol’e aktivasyonunun artışını düzenler. D3 vitamininin aktif formu olan kalsitriol, kalsiyumun bağırsaklardan ve kemiklerden emilimini destekler. Tiroit bezi’nin parafoliküler hücreleri’nden salgılanan kalsitonin ayrıca paratiroid hormonuna karşı çıkarak kalsiyum seviyelerini de etkiler ancak insanlarda fizyolojik önemi şüphelidir.
Hücre içi kalsiyum belirli hücresel olaylara yanıt olarak Ca2+ iyonlarını tekrar tekrar salan ve ardından yeniden biriktiren organel’lerde depolanır: depolama yerleri mitokondri ve endoplazmik retikulum’dur.[4]
Model organizmalardaki karakteristik kalsiyum konsantrasyonları şöyledir:
E. coli 'de 3 mM (bağlı olarak) ve 100 nM (serbest olarak), tomurcuklanan mayada 2 mM (bağlı olarak), memeli hücresinde 10-100 nM (serbest olarak) ve kan plazmasında 2 mM.[5]
İnsanlar
| Yaş | Kalsiyum (mg/gün) |
|---|---|
| 1–3 yıl | 700 |
| 4–8 yıl | 1.000 |
| 9–18 yıl | 1.300 |
| 19–50 yıl | 1.000 |
| >51 yıl | 1.000 |
| Gebelik | 1.000 |
| Emzirme | 1.000 |
2020'de kalsiyum 2 milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 204. ilaçtı.[8][9]
Diyet önerileri
ABD Tıp Enstitüsü (IOM), 1997 yılında kalsiyum için Referans Günlük Alım (RDA'lar)'ı oluşturdu ve bu değerleri 2011'de güncelledi.[6] Tabloya bkz.
Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) RDA'lar yerine Nüfus Referans Alımı (PRI'ler) terimini kullanır ve biraz farklı sayılar belirler: 4-10 yaş arası 800 mg, 11-17 yaş arası 1.150 mg, 18-24 yaş arası 1.000 mg ve >25 yıl 950 mg.[10]
Atardamarların ve böbrek taşlarının kireçlenmesi gibi uzun vadeli olumsuz yan etkiler endişesi nedeniyle IOM ve EFSA diyet ve takviye kalsiyum bileşimi için Tolere Edilebilir Üst Alım Düzeyleri (UL'ler) belirledi.
IOM'ye göre, 9-18 yaş arası kişilerin günde 3.000 mg'ı aşmaması; 19-50 yaş arası için 2.500 mg/gün'ü geçmemesi; 51 yaş ve üzeri için 2.000 mg/gün'ü aşmamalıdır.[11]
EFSA, yetişkinler için UL'yi 2.500 mg/gün olarak belirledi ancak çocuklar ve ergenlere yönelik bilgilerin UL'leri belirlemek için yeterli olmadığına karar verdi.[12]
Etiketleme
ABD gıda ve besin takviyesi etiketleme amaçları doğrultusunda, bir porsiyondaki miktar Günlük Değerin yüzdesi (%DV) olarak ifade edilir. Kalsiyum etiketleme amacıyla Günlük Değerin %100'ü 1000 mg idi ancak 27 Mayıs 2016 itibarıyla RDA ile uyumlu hale getirmek için 1.300 mg olarak revize edildi.[13][14] Eski ve yeni yetişkin günlük değerlerinin tablosu Referans Günlük Alım adresindedir.
Sağlık iddiaları
Genel kural olarak, besin takviyelerinin etiketlenmesinde ve pazarlanmasında hastalık önleme veya tedavi iddialarında bulunulmasına izin verilmese de, FDA bazı gıdalar ve besin takviyeleri için bilimsel bilgileri gözden geçirip önemli bir bilimsel anlaşma olduğu sonucuna varıp özel ifadeli izin verilen sağlık iddialarını yayınladı. Kalsiyum diyet takviyeleri ve osteoporoz için sağlık iddiasına izin veren ilk karar daha sonra 1 Ocak 2010'dan itibaren kalsiyum ve D vitamini takviyelerini içerecek şekilde değiştirildi. İzin verilen ifade örnekleri aşağıdadır. Kalsiyum sağlık iddiasına hak vermek için besin takviyesinin Referans Diyet Alımının en az %20'sini içermesi gerekir ki bu kalsiyum için en az 260 mg/porsiyon anlamına gelir.[15]
- "Dengeli beslenmenin parçası olarak yaşam boyu yeterli kalsiyum osteoporoz riskini azaltabilir."
- "Sağlıklı diyetin parçası olarak yeterli kalsiyum ve fiziksel aktivite ileriki yaşlarda osteoporoz riskini azaltabilir."
- "Dengeli beslenmenin parçası olarak yaşam boyu yeterli kalsiyum ve D vitamini, osteoporoz riskini azaltabilir."
- "Sağlıklı bir diyetin parçası olarak yeterli kalsiyum ve D vitamini, fiziksel aktivite ile birlikte ileriki yaşlarda osteoporoz riskini azaltabilir."
2005 yılında FDA kalsiyum ve hipertansiyon için Nitelikli Sağlık İddiasını onayladı ve şu ifadeyi önerdi: "Bazı bilimsel kanıtlar, kalsiyum takviyelerinin hipertansiyon riskini azaltabileceğini öne sürer. Ancak FDA, kanıtların tutarsız ve kesin olmadığını belirledi." Gebeliğin neden olduğu hipertansiyon ve preeklampsiye ilişkin kanıtlar sonuçsuz kabul edildi.[16] Aynı yıl FDA, kalsiyum ve kolon kanseri için bir QHC'yi onayladı ve şu ifadeyi önerdi: "Bazı kanıtlar kalsiyum takviyelerinin kolon/rektal kanser riskini azaltabileceğini öne sürüyor ancak FDA bu kanıtın sınırlı olduğunu ve kesin olmadığını belirledi." Meme kanseri ve prostat kanserine ilişkin kanıtlar sonuçsuz kabul edildi.[17] Böbrek taşlarına veya adet bozukluklarına veya ağrıya karşı koruyucu olarak kalsiyuma yönelik QHC önerileri reddedildi.[18][19]
Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA), "Kalsiyumun kemiklerin normal gelişimine katkıda bulunduğu" sonucuna vardı.[20] EFSA, diyetle kalsiyum ve potasyum alımı ile normal asit-baz dengesinin korunması arasında bir neden-sonuç ilişkisinin var olduğu iddiasını reddetti.Kaynak hatası: <ref> etiketi için </ref> kapanışı eksik (Bkz: Kaynak gösterme)
Gıda kaynakları
Amerika Birleşik Devletleri Tarım Bakanlığının (USDA) web sitesinde, 100 gram veya normal porsiyon gibi ölçümlere göre gıdalardaki kalsiyum içeriği (miligram cinsinden) hakkında oldukça eksiksiz bir tablo vardır.[21][22]
| Gıda, 100 gram başına kalsiyum |
|---|
| parmesan (peynir) = 1.140 mg |
| süt tozu = 909 mg |
| keçi sert peyniri = 895 mg |
| Çedar peyniri = 720 mg |
| tahin macunu = 427 mg |
| melas = 273 mg |
| sardalya balığı = 240 mg |
| bademler = 234 mg |
| pazı = 232 mg |
| kale = 150 mg |
| keçi sütü = 134 mg |
| susam tohumları (kabuksuz) = 125 mg |
| yağsız inek sütü = 122 mg |
| sade tam yağlı sütün yoğurdu = 121 mg |
| Gıda, 100 gram başına kalsiyum |
|---|
| fındıklar = 114 mg |
| tofu, yumuşak = 114 mg |
| pancar yeşillikleri = 114 mg |
| ıspanak = 99 mg |
| ricottalar (yağsız süt peyniri) = 90 mg |
| mercimekler = 79 mg |
| nohutlar = 53 mg |
| yulaf ezmeleri = 52 mg[23] |
| haşlanmış yumurta = 50 mg |
| portakal = 40 mg |
| insan sütü = 33 mg |
| pirinç, beyaz, uzun taneli = 19 mg |
| sığır eti = 12 mg |
| morina balığı = 11 mg |
Kanda ölçümü
Kandaki (yani kan plazması‘ndaki) kalsiyum miktarı hem proteine bağlı hem de serbest kalsiyumu içeren toplam kalsiyum olarak ölçülebilir. Bunun aksine iyonize kalsiyum serbest kalsiyumun bir ölçüsüdür. Plazmada anormal derecede yüksek kalsiyum düzeyine hiperkalsemi, anormal derecede düşük düzeye de hipokalsemi denir; "anormal" genellikle referans aralığı dışındaki seviyelere atıfta bulunur.
| Hedef | Alt sınır | Üst sınır | Birim |
| İyonize kalsiyum | 1,03,[24] 1,10[25] | 1,23,[24] 1,30[25] | mmol/L |
| 4,1,[26] 4,4[26] | 4,9,[26] 5,2[26] | mg/dL | |
| Toplam kalsiyum | 2,1,[27][28] 2,2[25] | 2,5,[25][28] 2,6,[28] 2,8[27] | mmol/L |
| 8,4,[27] 8,5[29] | 10,2,[27] 10,5[29] | mg/dL |
Serum kalsiyumunu ölçme yöntemleri şunlardır:[30]
- O-Kresolfalein Komplekson Yöntemi; Bu yöntemin dezavantajı kullanılan 2-amino-2-metil-1-propanol'un uçucu doğasının, yöntemin klinik laboratuvar kurulumunda birkaç saatte bir kalibre edilmesini gerekli kılmasıdır.
- Arsenazo III Yöntemi; Bu yöntem daha zordur ancak reaktifteki arsenik sağlık açısından tehlikelidir.
Bir dokudaki toplam Ca2+ miktarı dokunun buharlaşıp yakıldığı Atomik absorpsiyon spektroskopisi kullanılarak ölçülebilir. Sitoplazma in vivo veya in vitro hücresindeki Ca2+ konsantrasyonunu veya uzaysal dağılımını ölçmek için in vitro aralığı floresans raportörler kullanılabilir. Bunlar arasında Fura-2 gibi hücre geçirgen, kalsiyum bağlayıcı floresan boyalar veya Cameleon adlı genetik olarak tasarlanmış yeşil floresan protein (GFP) çeşidi vardır.
Düzeltilmiş kalsiyum
İyonize kalsiyuma erişim her zaman mümkün olmadığından bunun yerine düzeltilmiş kalsiyum kullanılabilir. Düzeltilmiş kalsiyumu mmol/L cinsinden hesaplamak için toplam kalsiyum mmol/L cinsinden alınır ve ((40 eksi g/L cinsinden serum albümin) 0,02 ile çarpılmış) değerine eklenir.[31] Ancak düzeltilmiş kalsiyumun yararlılığı konusunda tartışmalar vardır çünkü toplam kalsiyumdan daha iyi olmayabilir.[32] Hem albümin hem de anyon açığı için toplam kalsiyumun düzeltilmesi daha yararlı olabilir.[33][34]
Diğer hayvanlar
Omurgalılar
Omurgalılar’da kalsiyum iyonları diğer birçok iyon gibi, birçok fizyolojik süreç için o kadar hayati öneme sahiptir ki, yeterli homeostazı sağlamak için konsantrasyonu belirli sınırlar içinde tutulur. Bu, insan vücudundaki en yakından düzenlenen fizyolojik değişkenlerden biri olan insan plazma kalsiyumu ile kanıtlanır. Normal plazma seviyeleri herhangi bir zamanda %1 ila %2 arasındadır. İyonize kalsiyumun yaklaşık yarısı bağlanmamış formda dolaşırken, diğer yarısı ise albümin gibi plazma proteinlerinin yanı sıra bikarbonat, sitrat, fosfat ve sülfat gibi anyonlar ile kompleks oluşturur.[35]
Farklı dokular farklı konsantrasyonlarda kalsiyum içerir. Örneğin Ca2+ (çoğunlukla kalsiyum fosfat ve bazı kalsiyum sülfat), kemik ve kalsifiye kıkırdağın en önemli ve özel elementidir. İnsanlarda toplam vücut kalsiyum içeriği çoğunlukla kemik minerali formundadır (yaklaşık %99). Bu durumda, değişim/biyoyararlılık açısından büyük ölçüde kullanılamaz. Bunun üstesinden gelmenin yolu kalsiyumun kemiğin osteoklast’ların etkisi yoluyla kan dolaşımına salındığı kemik erimesi sürecinden geçer. Kalsiyumun geri kalanı hücre dışı ve hücre içi sıvılarda bulunur.
Tipik bir hücrede iyonize kalsiyumun hücre içi konsantrasyonu kabaca 100 nM'dir, ancak çeşitli hücresel işlevler sırasında 10 ila 100 kat artışa maruz kalır. Hücre içindeki kalsiyum düzeyi hücre dışı sıvıya göre yaklaşık 12.000 kat kadar nispeten az tutulur. Bu değişim enerji için ATP'yi kullanan çeşitli plazma zarı kalsiyum pompalarının yanı sıra hücre içi bölmelerde büyük bir depolama yoluyla korunur. İskelet ve kalp kasları ve nöronlar gibi elektriksel olarak uyarılabilen hücrelerde membran depolarizasyonu, sitozolik Ca2+ konsantrasyonunun yaklaşık 1 µM'ye ulaşmasıyla geçici bir Ca2+'ya yol açar.[37] Mitokondri bu Ca2+'nın bir kısmını tutma ve saklama kapasitesine sahiptir. Mitokondriyal matris serbest kalsiyum konsantrasyonunun sinirsel faaliyette “in situ” (yerinde) onlarca mikromolar seviyeye yükseldiği tahmin edilmektedir.[38]
Etkiler
Kalsiyumun insan hücreleri üzerindeki etkileri belirlidir yani farklı hücre tipleri farklı şekillerde tepki verir. Ancak bazı durumlarda faaliyeti daha geneldir. Ca2+ iyonları, sinyal iletiminde kullanılan en yaygın ikinci habercilerden biridir. Sitoplazma’ya girişlerini ya hücrenin dışından hücre zarı yoluyla kalsiyum kanalları (kalsiyum bağlayıcı proteinler veya voltaj kapılı kalsiyum kanalları gibi) yoluyla ya da endoplazmik retikulum[4] ve mitokondri gibi bazı dahili kalsiyum depolarından yaparlar. Hücre içi kalsiyum seviyeleri onu hücreden uzaklaştıran taşıma proteinleri tarafından düzenlenir. Örneğin sodyum-kalsiyum değiştirici, sodyumun hücreye akışını (ve konsantrasyon eğimini aşağıya) kalsiyumun hücre dışına taşınmasıyla birleştirerek sodyumun elektrokimyasal düşümünden gelen enerjiyi kullanır. Ayrıca plazma zarı Ca2+ ATPaz’ı (PMCA), adenozin trifosfat’ı (ATP) hidroliz’e ederek kalsiyumu hücrenin dışına pompalamak için enerji elde eder. Nöronlarda voltaja bağımlı, kalsiyum seçici iyon kanalları, sinaptik veziküllerin vezikül füzyonu yoluyla nörotransmitter’lerin sinaptik yarığa salınması yoluyla sinaptik iletim için önemlidir.
Kalsiyumun kası kasma işlevi 1882 gibi erken bir tarihte Ringer tarafından bulunmuştur. Daha sonraki araştırmalar kalsiyumun elçi rolünü yaklaşık bir yüzyıl sonra ortaya çıkardı. Eylemi cAMP ile birbirine bağlı olduğundan, bunlara eş zamanlı haberciler denir. Kalsiyum, kasın kasılmasını desteklemek için gerekli olan troponin-C (tanımlanacak birincisi) ve kalmodulin gibi kalsiyumla modüle edilmiş birçok farklı proteine bağlanabilir.
Kan damarlarının içini kaplayan endotel hücrelerinde Ca2+ iyonları, kan damarlarını çevreleyen düz kasların gevşemesine neden olan çeşitli sinyal yollarını düzenleyebilir. Bu Ca2+ ile etkinleştirilen yollardan bazıları, eNOS'un nitrik oksit üretmesi için uyarılmasını ve aynı zamanda Kca kanallarının K+'yı dışarı akıtması ve hücre zarının hiperpolarizasyonuna neden olması için uyarıdır. Hem nitrik oksit hem de hiperpolarizasyon, kan damarlarındaki güç miktarını düzenlemek için düz kasın gevşemesine neden olur.[39] Ancak Ca2+ ile aktifleştirilen bu yollardaki işlev bozukluğu düzensiz düz kas kasılmasının neden olduğu güç (ton) artışına yol açabilir. Bu tip fonksiyon bozuklukları kalp-damar hastalıkları, hipertansiyon ve diyabette görülebilmektedir.[40]
Kalsiyum koordinasyonu proteinlerin yapısını ve fonksiyonunu tanımlamada önemli rol oynar. Kalsiyum koordinasyonlu proteine örnek olarak kan pıhtı oluşumunda önemli rolü olan von Willebrand faktörü (vWF) verilebilir. Tek moleküllü optik cımbız ölçümü kullanılarak, kalsiyuma bağlı vWF'nin kanda kesme kuvvet sensörü olarak görev yaptığı keşfedildi. Kesme kuvveti, kalsiyum varlığında yeniden katlanma hızı önemli ölçüde artan vWF'nin A2 alanının açılmasına yol açar.[41]
Uyum
Ca2+ iyon akışı, görsel, işitsel ve koku alma sistemi için sinirsel uyumda çeşitli ikincil haberci sistemlerini düzenler. Katyon kanallarını güçlendirmek veya bastırmak için koku alma sisteminde olduğu gibi sıklıkla kalmodulin'e bağlanabilir.[42] Diğer zamanlarda kalsiyum seviyesindeki değişiklik fotoresepsiyon sisteminde olduğu gibi, guanilil siklazın kısıtlamasını gerçekten kaldırabilir.[43]
Ca2+ iyonu ayrıca, o sırada hücredeki kalsiyumun yüksek konsantrasyonunda ve alçak konsantrasyonunda kanalları açma veya kapatma için kalsiyum seviyelerini belirlemede farklı yakınlıktaki reseptörlere ve proteinlere bağlı olarak sinir sistemindeki uyum hızını da belirleyebilir.[44]
| Hücre türü | Etki |
|---|---|
| Endotelyal hücreleri | ↑Damar genişlemesi |
| Salgı hücreleri (çoğunlukla) | ↑Salgı (kesecik füzyonu) |
| Jukstaglomerüler hücre | ↓Salgı[45] |
| Paratiroid baş hücreleri | ↓Salgı[45] |
| Nöron’lar | İletim (kesecik füzyonu), sinirsel uyum |
| T hücre’leri | T hücresi reseptörüne antijen sunumuna yanıt olarak aktivasyonu[46] |
| Kas hücresi |
|
| Çeşitli | Protein kinaz C'nin aktivasyonu |
Olumsuz etkiler ve patoloji
Hücre dışı Ca2+ iyonu konsantrasyonlarındaki önemli azalmalar hipokalsemik tetani denilen ve spontan motor nöron deşarjı ile kendini gösteren duruma yol açabilir. Ayrıca şiddetli hipokalsemi kan pıhtılaşması ve sinyal iletimini etkilemeye başlar.
Ca2+ iyonları aşırı sayıda girmeleri halinde hücrelere zarar verebilir (örneğin, nörodejeneratif hastalık’larda ortaya çıkabilen eksitotoksisite veya sinir devrelerinin aşırı uyarılması durumunda veya beyin travması veya felç gibi olaylardan sonra). Kalsiyum’un bir hücreye aşırı girişi hücreye zarar verebilir hatta apoptoz’a girmesine veya nekroz yoluyla ölmesine neden olabilir. Kalsiyum aynı zamanda ozmotik stresin (ozmotik şok) birincil düzenleyicilerinden biri olarak da görev yapar. Kronik olarak yüksek plazma kalsiyumu (hiperkalsemi), kardiyak aritmiler ve azalmış nöromüsküler uyarılabilirlik ile ilişkilidir. Hiperkalseminin bir nedeni hiperparatiroidizm olarak bilinen durumdur.
Omurgasızlar
Bazı omurgasızlar dış iskelet’lerini (deniz kabukları ve kaplumbağa kabukları) veya iç iskelet‘lerini (ekinoderm plakaları ve poriferan kalkerli spiküller) oluşturmak için kalsiyum bileşiklerini kullanır.
Bitkiler
Stomaların kapanması
Absisik asit koruyucu hücrelere sinyal gönderdiğinde serbest Ca2+ iyonları sitozole hem hücrenin dışından hem de iç depolardan girerek konsantrasyon düşümünü tersine çevirir ve böylece K+ iyonları hücreden çıkmaya başlar. Çözünenlerin kaybı hücreyi gevşetir ve stoma gözeneklerini kapatır.
Hücresel bölünme
Kalsiyum mitotik iğ oluşumunda gerekli bir iyondur. Mitotik iğ olmadan hücresel bölünme gerçekleşemez. Genç yaprakların kalsiyuma daha fazla ihtiyacı olmasına rağmen, yaşlı yapraklar daha çok miktarda kalsiyum içerir çünkü kalsiyum bitki içinde nispeten hareketsizdir. Floem yoluyla taşınmaz çünkü diğer besin iyonlarına bağlanıp sıvı çözeltilerden çökelebilir.
Yapısal roller
Ca2+ iyonları bitki hücre duvarları ve hücre zarları'nın temel bileşenidir ve bitki vakuol’ündeki organik anyonları dengelemek için katyon’lar olarak kullanılır.[47] Vakuolün Ca2+ konsantrasyonu milimolar seviyelere ulaşabilir.
Alglerde yapısal bir element olarak Ca2+ iyonlarının en dikkat çekici kullanımı kendilerini kaplayan kalsiyum karbonat plakalarını oluşturmak için Ca2+ kullanan deniz kokolitoforları’ndadır.
Yeni oluşan hücrelerin orta lamelindeki pektin'i oluşturmak için kalsiyuma gerek vardır.
Hücre zarı’nın geçirgenliğini dengelemek için kalsiyuma ihtiyaç vardır. Kalsiyum olmadan hücre duvarları içeriklerini dengeleyemez ve tutamaz. Bu özellikle meyve geliştirmede önemlidir. Kalsiyum olmadan hücre duvarı zayıftır ve meyvenin içeriğini tutamaz.
Bazı bitki’ler dokularında Ca biriktirir böylece daha sıkı olurlar. Kalsiyum, plastit'lerde Ca-oksalat kristalleri olarak depolanır.
Hücre sinyali
Ca2+ iyonları genellikle bitki hücrelerinin sitozol’unda nanomolar seviyelerde tutulur ve birçok sinyal iletim yolunda ikinci haberciler olarak hareket eder.