Natrijski kanal

Natrijski kanali su visoko selektivni za transport iona kroz ćelijske membrane. Visoka selektivnost u odnosu na natrijev ion postiže se na mnogo različitih načina. Svi uključuju inkapsulaciju natrijevog iona u šupljinu određene veličine unutar veće molekule.^[3]

Struktura

Natrijski kanali se sastoje od velikih α podjedinica koje se povezuju sa proteinima, kao što su β podjedinice. Podjedinica α čini jezgro kanala i sama je funkcionalna. Kada ćelija eksprimira protein α podjedinice, u stanju da formira kanale koji provode Na⁺ na naponski način, čak i ako β podjedinice ili drugi poznati modulirajući proteini nisu eksprimirani. Kada se pomoćni proteini spoje s α podjedinicama, rezultirajući kompleks može pokazati izmijenjenu ovisnost o naponu i ćelijsku lokalizaciju.

Podjedinica α ima četiri ponavljajuća domena, označena od I do IV, od kojih svaki sadrži po šest segmenata koji se protežu kroz membranu, označenih od S1 do S6. Visoko konzervirani S4 segment djeluje kao senzor napona kanala. Naponska osjetljivost ovog kanala je zbog pozitivnih aminokiselina koje se nalaze na svakoj trećoj poziciji.^[5] Kada je stimuliran promjenom transmembranskog napona, ovaj segment se pomiče prema vanćelijskoj strani ćelijske membrane, omogućavajući kanalu da postane propustljiv za ione. Ioni se provode kroz pore, koje se mogu podijeliti na dva područja. Eksterniji (tj., više vanćelijski) dio pore formiraju "P-petlje" (područje između S5 i S6) od četiri domena. Ovo područje je najuži dio pora i odgovorno je za ionsku selektivnost. Unutrašnji dio (tj. više citoplazmatski) pore formiraju kombinovani segmenti S5 i S6 četiri domena. Region koji povezuje domene III i IV je također važan za funkciju kanala. Ova regija zatvara kanal nakon duže aktivacije, deaktivirajući ga.

Ulaženje

Naponski upravljani Na⁺ kanali imaju tri glavna konformaciona stanja: zatvoreno, otvoreno i inaktivirano. Prijelazi naprijed/nazad između ovih stanja se na odgovarajući način nazivaju aktivacija/deaktivacija (između otvorenog i zatvorenog), inaktivacija/reaktivacija (između inaktiviranog i otvorenog) i oporavak od inaktivacije/deaktivacije zatvorenog stanja (između inaktiviranog, odnosno zatvorenog). Zatvorena i inaktivirana stanja su iononepropusna.

Prije nego što se pojavi akcijski potencijal, aksonska membrana je u svom normalnom potencijalu mirovanja, sa oko –70 mV u većini ljudskih neurona, a Na⁺ kanali su u deaktiviranom stanju, vanćelijski blokirani pored njihovih aktivacijskih ulaza/kapija. Kao odgovor na povećanje membranskog potencijala na oko –55 mV (u ovom slučaju uzrokovano akcijskim potencijalom), aktivacijska kapija se otvaraju, omogućavajući pozitivno nabijenim Na⁺ ionima da teku u neuron kroz kanala, uzrokujući povećanje napona na neuronskoj membrani na +30 mV u ljudskim neuronima. Budući da je napon na membrani u početku negativan, kako se njen napon povećava "do" i "preko" nule (od −70 mV u mirovanju do maksimalno +30 mV), tada se depolarizira. Ovo povećanje napona predstavlja rastuću fazu akcijskog potencijala.

Na vrhuncu akcijskg potencijala, kada dovoljno Na⁺ uđe u neuron i membranski potencijal postane dovoljno visok, Na⁺ kanali se inaktiviraju zatvaranjem svog inaktivacijskog ulaza. Inaktivacijski ulaz može se smatrati "čepom" vezan za domene III i IV unutarćelijske alfa podjedinice kanala. Zatvaranje ulaza za inaktivaciju uzrokuje zaustavljanje protoka Na⁺ kroz kanal, što zauzvrat uzrokuje da membranski potencijal prestane da raste. Zatvaranje uaza za inaktivaciju stvara refraktorni period unutar svakog pojedinačnog Na⁺ kanala. Ovaj refraktorni period eliminira mogućnost da se akcijski potencijal kreće u suprotnom smjeru natrag prema somi. Kada je ulaz zatvoren za inaktivaciju, kanal je deaktiviran. S obzirom da Na⁺ kanal više ne doprinosi membranskom potencijalu, potencijal se smanjuje, nazad na svoj potencijal mirovanja kako se neuron repolarizira i nakon toga sam sebe hiperpolarizira, a to predstavlja fazu pada akcijskog potencijala. Refraktorni period svakog kanala je stoga od vitalnog značaja za propagiranje akcijskog potencijala jednosmjerno niz akson za pravilnu komunikaciju između neurona.

Kada membranski napon postane dovoljno nizak, ulaz za inaktivaciju se ponovo otvara, a aktivacijska kapija se zatvara u procesu koji se naziva deinaktivacija. Kada je ulaz za aktivaciju zatvorena i kapija za inaktivaciju otvorena, Na⁺ kanal je ponovo u deaktiviranom stanju i spreman je da učestvuje u drugom akcijskom potencijalu.

Kada se bilo koji tip ionskog kanala ne inaktivira, tada je uporno (ili tonijski) aktivan. Neki tipovi ionskih kanala su prirodno stalno aktivni. Međutim, genetičke mutacije koje uzrokuju trajnu aktivnost u drugim kanalima mogu uzrokovati bolest, stvaranjem pretjerane aktivnosti određenih tipova neurona. Mutacije koje ometaju inaktivaciju Na⁺ kanala mogu doprinijeti kardiovaskularnim bolestima ili epilepsijskim napadima zbog struja u prozoru, što može uzrokovati pretjerano uzbuđenje mišićnih i/ili nervnih ćelija.

Modeliranje ponašanja ulaza

Vremensko ponašanje Na⁺ kanala može se modelirati pomoću Markovljeve sheme ili formalizma tipa Hodgkin–Huxleyevog tipa. U prethodnoj shemi, svaki kanal zauzima posebno stanje sa diferencijalnom jednadžbom koja opisuje prelaze između stanja; u potonjem, kanali se tretiraju kao populacija na koju utiču tri nezavisne varijable ulaženja. Svaka od ovih varijabli može postići vrijednost između 1 (potpuno propusna za ione) i 0 (potpuno nepropusna), pri čemu proizvod ovih varijabli daje postotak provodnih kanala. Može se pokazati da je Hodgkin–Huxleyev model ekvivalentan markovljevskom modelu.

Nepropusnost za ostale ione

nateijskog kanala sadrže filter selektivnosti građen od negativno nabijenih aminokiselinskih ostataka, koji privlače Na⁺ ion i ostavljaju vani negativno nabijene ione, kao što su hloridni. Kationi teku unutra i još više stežu dio pore đirok 0,3 x 0,5 nm, koji je upravo toliko velik da dopusti prolaženje pojedinačnih iona Na⁺ pridruženih molekulama vodea. Veći K⁺ ioni ne mogu proći kroz ovo područje. Također kroz pore ne mogu proći ni ioni različitih (neodgovarajućih) veličina, kao ni negativno nabijeni ioni ostataka glutaminske kiseline.

Različitost

Naponski vođeni natrijski kanali obično se sastoje od alfa podjedinice koja formira pore ionske provodljivosti i jedne do dvije beta podjedinice koje imaju nekoliko funkcija, uključujući modulaciju zatvaranja kanala.^[6] Ekspresija alfa podjedinice sama po sebi je dovoljna za stvaranje funkcionalnog kanala.

Porodica natrijskih kanala ima devet poznatih članova, sa identitetom aminokiselina >50% u trans-membranskim segmentima i regijama vanćelijskee petlje. Sda se koristi standardizirana nomenklatura za natrijske kanale i održava je IUPHAR.^[7][8]

Proteini ovih kanala nazivaju se Na_v1.1 do Na_v1.9. Imena gena se nazivaju SCN1A do SCN11A (gen SCN6/7A je dio potporodice Na_x i ima neizvjesnu funkciju). Vjerovatni evolucijski odnos između ovih kanala, zasnovan na sličnosti njihovih aminokiselinskih sekvenci, prikazan je na priloženoj. Pojedinačni natrijski kanali se razlikuju, ne samo po njihovoj sekvenci već i po kinetici i profilima ekspresije. Neki od ovih podataka sumirani su u tabeli u nastavku.

Blokatori

Aktivatori

Sljedeće prirodno proizvedene supstance uporno aktiviraju (otvaraju) natrijeve kanale:

• Toksini na bazi alkaloidya.
  • akonitin
  • batrahotoksin
  • brevetoksin
  • ciguatoksin
  • delfinin
  • neki granotoksini, npr. granotoksin I (drugi granotoksini su neaktivni ili zatvaraju natrijske kanale)
  • veratridin

Modifikatori izlaza

Sljedeći toksini modificiraju otvaranje natrijumskih kanala:

• Toksini na bazi peptida.
  • μ-Konotoksin
  • δ-atrakotoksin^[17]
  • Toksini škorpijskog otrova ^[18]

• Ionski kanal
• Kalcijev kanal
• Kalijev kanal
• Hronaksija

• Sodium Channels na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• "Voltage-Gated Sodium Channels". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arhivirano s originala, 9. 12. 2021. Pristupljeno 1. 1. 2022.

Šablon:Modulatori ionskih kanala