Ατομοξετίνη

Διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας

Η ατομοξετίνη έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά, εφήβους και ενήλικες.^[15] Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά του δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά κάτω των έξι ετών.^[3] Το πρωταρχικό πλεονέκτημά του έναντι των τυπικών διεγερτικών θεραπειών για ΔΕΠΥ είναι ότι έχει ελάχιστα γνωστό δυναμικό κατάχρησης. Ενώ έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τα έλλειψης προσοχής και υπερκινητικά συμπτώματα, οι αποκρίσεις ήταν χαμηλότερες από την απόκριση στα διεγερτικά. Επιπλέον, το 40% των συμμετεχόντων που έλαβαν ατομοξετίνη εμφάνισαν υπολειμματικά συμπτώματα ΔΕΠΥ.^[16]

Ενώ η αποτελεσματικότητά του μπορεί να είναι μικρότερη από εκείνη των διεγερτικών φαρμάκων,^[17] υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με διεγερτικά.^[8] Οι γιατροί μπορεί να συνταγογραφήσουν μη διεγερτικά συμπεριλαμβανομένης της ατομοξετίνης όταν ένα άτομο έχει ενοχλητικές παρενέργειες από τα διεγερτικά, όταν ένα διεγερτικό δεν ήταν αποτελεσματικό, σε συνδυασμό με ένα διεγερτικό για την αύξηση της αποτελεσματικότητας,^[18][19] ή όταν υπάρχει ανησυχία για το δυναμικό κατάχρησης ψυχοδιεγερτικών σε έναν ασθενή με ιστορικό διαταραχής χρήσης ναρκωτικών.

Σε αντίθεση με τους αγωνιστές α₂ αδρενοϋποδοχέα όπως η γουανφασίνη και κλονιδίνη, η χρήση ατομοξετίνης μπορεί να σταματήσει απότομα χωρίς να παρατηρηθούν σημαντικές επιδράσεις λόγω της διακοπής.^[3]

Οι αρχικές θεραπευτικές επιδράσεις της ατομοξετίνης χρειάζονται συνήθως 2-4 εβδομάδες για να γίνουν εμφανείς. Ενδέχεται να απαιτηθούν άλλες 2–4 εβδομάδες για να επιτευχθούν τα πλήρη θεραπευτικά αποτελέσματα.^[20] Η μέγιστη συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση σε παιδιά και εφήβους άνω των 70 ετών κιλά και ενήλικες είναι 100 mg.^[15]

Άλλες

Η ατομοξετίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα με ΔΕΠΥ και διπολική διαταραχή αν και τέτοια χρήση δεν έχει μελετηθεί καλά.^[21] Κάποιο όφελος έχει επίσης παρατηρηθεί σε άτομα με ΔΕΠΥ και αυτισμό.^[22]

Έχει προταθεί ότι η ατομοξετίνη μπορεί να είναι χρήσιμο συμπλήρωμα σε άτομα με μείζονα κατάθλιψη, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με ταυτόχρονη ΔΕΠΥ.^[23]

Οι αντενδείξεις περιλαμβάνουν:^[3]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, απώλεια όρεξης, ναυτία, αίσθημα κόπωσης και ζάλη.^[7] Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, ηπατικά προβλήματα, εγκεφαλικό επεισόδιο, ψύχωση, καρδιακά προβλήματα, αυτοκτονία και επιθετικότητα.^[12] Μια μετα-ανάλυση του 2020 διαπίστωσε ότι η ατομοξετίνη συσχετίστηκε με ανορεξία, απώλεια βάρους και υπέρταση, χαρακτηρίζοντάς την ως «δυνητικά λιγότερο προτιμώμενος παράγοντας με βάση την ασφάλεια» για τη θεραπεία της ΔΕΠΥ.^[24] Όσον αφορά το 2019, η ασφάλεια κατά την εγκυμοσύνη και τον θηλασμό δεν είναι σαφής.^[13] μια ανασκόπηση του 2018 δήλωσε ότι, "[β] λόγω έλλειψης δεδομένων, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ατομοξετίνη σε γυναίκες με ADHD κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης."^[14]

Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) εξέδωσε προειδοποίηση μαύρου κουτιού για αυτοκτονική συμπεριφορά / ιδεασμό. Παρόμοιες προειδοποιήσεις έχουν εκδοθεί στην Αυστραλία.^[3][25] Σε αντίθεση με τα διεγερτικά φάρμακα, η ατομοξετίνη δεν έχει δυναμικό κατάχρησης ή τη δυνατότητα να προκαλέσει αποτελέσματα απόσυρσης στην απότομη διακοπή.

Επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών:^[3][26][27]

Πολύ συχνές (> 10% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν:

• Ναυτία (26%)
• Ξηροστομία (20%)
• Απώλεια όρεξης (16%)
• Αϋπνία (15%)
• Κόπωση (10%)
• Πονοκέφαλος
• Βήχας
• Έμετος (σε παιδιά και εφήβους)

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση 1-10%) περιλαμβάνουν:

Όχι συχνές (0,1-1% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν:

Σπάνιες (0,01-0,1% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες όπως:

• Φαινόμενο του Ρεϊνό
• Μη φυσιολογικές / αυξημένες εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας
• Ικτερός
• Ηπατίτιδα
• Βλάβη στο ήπαρ
• Οξεία ηπατική ανεπάρκεια
• Κατακράτηση ούρων
• Πριαπισμός^[28]
• Πόνος γεννητικών οργάνων των αντρών

Η ατομοξετίνη είναι σχετικά μη τοξική σε υπερβολική δόση. Υπερδοσολογία με ένα φάρμακο που περιλαμβάνει πάνω από 1500 mg ατομοξετίνης δεν έχουν οδηγήσει σε θάνατο.^[3] Τα πιο κοινά συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν:

Λιγότερα κοινά συμπτώματα:^[3]

• Επιληπτικές κρίσεις
• Παράταση διαστήματος QT

Η συνιστώμενη θεραπεία για την υπερδοσολογία ατομοξετίνης περιλαμβάνει τη χορήγηση ενεργού άνθρακα για την αποφυγή περαιτέρω απορρόφησης του φαρμάκου.^[3]

Η ατομοξετίνη είναι υπόστρωμα για το CYP2D6. Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα του CYP2D6 όπως η βουπροπιόνη, η φλουοξετίνη ή η παροξετίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την ατομοξετίνη στο πλάσμα κατά 100% ή περισσότερο, καθώς επίσης αυξάνουν τα επίπεδα της Ν -δεμεθυλατομοξετίνης και μειώνουν τα επίπεδα της 4-υδροξυτοτομοξετίνης στο πλάσμα κατά παρόμοιο βαθμό.^[29][30][31]

Η ατομοξετίνη έχει βρεθεί ότι αναστέλλει άμεσα τον υποδοχέα καλίου hERG με IC₅₀ 6,3 μM, το οποίο έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει αρρυθμία.^[30][32] Έχει αναφερθεί η παράταση του QT με ατομοξετίνη σε θεραπευτικές δόσεις και σε υπερδοσολογία. Προτείνεται ότι η ατομοξετίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με άλλα φάρμακα που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT, ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP2D6 και να χρησιμοποιείται με προσοχή σε κακούς μεταβολιστές.

Άλλες αξιοσημείωτες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων περιλαμβάνουν:^[3]

• Αντιυπερτασικοί παράγοντες, καθώς η ατομοξετίνη ενεργεί ως έμμεσο συμπαθομιμητικό
• Συμπαθητικομιμητικά έμμεσης δράσης, όπως η ψευδοεφεδρίνη, οι αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης ή οι αναστολείς ΜΑΟ
• Άμεσα δρώντα συμπαθομιμητικά, όπως η φαινυλεφρίνη ή οι άλλοι αδρενεργικοί α1 αγωνιστές, συμπεριλαμβανομένων αγγειοσυσταλτικών όπως η δοβουταμίνη ή ισοπρεναλίνη και αγωνιστές του β₂ αδρενοϋποδοχέα
• Φάρμακα με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες πλάσματος: η ατομοξετίνη έχει τη δυνατότητα να εκτοπίσει αυτά τα φάρμακα από πρωτεΐνες πλάσματος που μπορεί να ενισχύσουν τις ανεπιθύμητες ή τοξικές τους επιδράσεις. In vitro, η ατομοξετίνη δεν επηρεάζει τη δέσμευση της ασπιρίνης, της δεσιπραμίνης, της διαζεπάμης, της παροξετίνης, της φαινυτοΐνης ή της βαρφαρίνης^[5][33]

Φαρμακοδυναμική

Η ατομοξετίνη αναστέλλει τον προσυναπτικό μεταφορέα νορεπινεφρίνης (NET), εμποδίζοντας την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης σε όλο τον εγκέφαλο, καθώς και την αναστολή της επαναπρόσληψης ντοπαμίνης σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, όπως ο προμετωπιαίος φλοιός, όπου η έκφραση του μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT) είναι ελάχιστη.^[5] Σε αρουραίους, η ατομοξετίνη αύξησε τις συγκεντρώσεις κατεχολαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό χωρίς να μεταβάλλει τα επίπεδα ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα ή στον επικλινή πυρήνα. Αντιθέτως, η μεθυλφαινιδάτη, ένας αναστολέας επαναπρόσληψης ντοπαμίνης, βρέθηκε να αυξάνει τα επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαιό φλοιό, στο ραβδωτό σώμα και στον επικλινή πυρήνα ίδιο βαθμό.^[34] Στα ποντίκια, η ατομοξετίνη βρέθηκε επίσης ότι αυξάνει τα επίπεδα της προμετωπιαίας κατεχολαμίνης χωρίς να επηρεάζει τα επίπεδα στο ραβδωτό σώμα και στον επικλινή πυρήνα.^[35]

Το καθεστώς της ατομοξετίνης ως αναστολέας μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) σε κλινικές δόσεις στον άνθρωπο είναι αβέβαιη. Μια μελέτη απεικόνισης PET σε πιθήκους ρήσους διαπίστωσε ότι η ατομοξετίνη καταλαμβάνει > 90% και> 85% των νευρικών NET και SERT, αντίστοιχα^[36] Ωστόσο, και οι μελέτες μικροδιήθυσης σε ποντίκια και αρουραίους απέτυχαν να βρουν αύξηση της εξωκυτταρικής σεροτονίνης στον προμετωπιαίο φλοιό μετά από οξεία ή χρόνια θεραπεία με ατομοξετίνη.^[34][35] Υποστηρίζοντας την επιλεκτικότητα της ατομοξετίνης, μια μελέτη σε ανθρώπους δεν διαπίστωσε επίδραση στην πρόσληψη σεροτονίνης στα αιμοπεταλία (δείκτης αναστολής SERT) και αναστολή των επιδράσεων της τυραμίνης στην πίεση (δείκτης αναστολής του ΝΕΤ).^[37]

Η ατομοξετίνη έχει βρεθεί ότι δρα ως ανταγωνιστής υποδοχέα NMDA σε φλοιώδεις νευρώνες αρουραίου σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.^[38][39] Προκαλεί ένα εξαρτώμενο από τη χρήση αποκλεισμό των ανοικτών διαύλων και η θέση δέσμευσής του αλληλεπικαλύπτεται με τη θέση σύνδεσης Mg²⁺. Ικανότητα της ατομοξετίνης να αυξήσει το ρυθμό ώσεων στον προμετωπιαίο φλοιό σε αναισθητοποιημένους αρουραίους δεν μπορούσε να αποκλειστεί από τον ανταγωνιστες των υποδοχέων D₁ ή α₂, αλλά θα μπορούσε να ενισχυθεί από ανταγονιστές των υποδοχέων NMDA ή α₁, υποδηλώνοντας γλουταμινεργικό μηχανισμό.^[40] Σε αρουραίους Sprague Dawley, η ατομοξετίνη μειώνει την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες NR2B χωρίς να αλλάζει τα επίπεδα μεταγραφής.^[41] Η αφύσικη λειτουργία γλουταμινεργικών και NMDA υποδοχέων έχει εμπλακεί στην αιτιολογία της ΔΕΠΥ.^[42][43]

Η ατομοξετίνη αναστέλλει επίσης αντιστρέψιμα ρεύματα GIRK στα ωοκύτταρα του Xenopus με τρόπο που εξαρτάται από τη συγκέντρωση, ανεξάρτητα από την τάση και ανεξάρτητα από το χρόνο.^[44] Οι διαύλοι ιόντων K_ir 3.1 / 3.2 ανοίγονται κατάντη μετά από Μ₂, α₂, D₂ και Α₁ διέγερση, καθώς και άλλων G_i-συζευγμένων υποδοχέων. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της ατομοξετίνης βρίσκονται εντός του εύρους αλληλεπίδρασης με GIRKs, ειδικά σε CYP2D6 κακούς μεταβολιστές. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό συμβάλλει στις θεραπευτικές επιδράσεις της ατομοξετίνης στην ΔΕΠΥ.

Η 4-υδροξυτομοξετίνη, ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της ατομοξετίνης σε εκτεταμένους μεταβολιστές CYP2D6, έχει βρεθεί ότι έχει υπο-μικρομοριακή συγγένεια για υποδοχείς οπιοειδών, ενεργώντας ως ανταγωνιστής στους μ-υποδοχείς οπιοειδών και μερικός αγωνιστής στους κ-υποδοχείς οπιοειδών.^[45] Δεν είναι γνωστό εάν αυτή η δράση στον υποδοχέα κ-οπιοειδών οδηγεί σε ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ΚΝΣ.

Φαρμακοκινητική

Η από του στόματος ατομοξετίνη απορροφάται γρήγορα και πλήρως.^[5] Ο μεταβολισμός πρώτης διέλευσης από το ήπαρ εξαρτάται από τη δραστηριότητα του CYP2D6, με αποτέλεσμα την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 63% για εκτεταμένους μεταβολιστές και 94% για τους κακούς μεταβολιστές. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 1-2 ώρες. Εάν ληφθεί με τροφή, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μειώνεται κατά 10-40% και καθυστερεί το t _max κατά 1 ώρα. Φάρμακα που επηρεάζουν το γαστρικό pH δεν επηρεάζουν τη στοματική βιοδιαθεσιμότητα.^[15]

Η ατομοξετίνη έχει όγκο κατανομής 0,85 L/kg, με περιορισμένη κατανομή στα ερυθρά αιμοσφαίρια.^[5] Συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (98,7%), κυρίως αλβουμίνη, μαζί με την α ₁ όξινη γλυκοπρωτεΐνη (77%) και IgG (15%).^[33] Ο μεταβολίτης της Ν -δεμεθυλατομοξετίνς δεσμεύεται κατά 99,1% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, ενώ η 4-υδροξυατομοξετίνη δεσμεύεται μόνο στο 66,6%.

Ο χρόνος ημιζωής της ατομοξετίνης ποικίλλει ευρέως μεταξύ των ατόμων, με μέσο εύρος 4,5 έως 19 ώρες.^[5][6] Καθώς η ατομοξετίνη μεταβολίζεται από το CYP2D6, η έκθεση μπορεί να αυξηθεί 10 φορές στους φτωχούς μεταβολιστές του CYP2D6.

Η ατομοξετίνη, η Ν -δεσμμεθυλατομοξετίνη και η 4-υδροξυτοτομοξετίνη παράγουν ελάχιστη έως καθόλου αναστολή των CYP1A2 και CYP2C9, αλλά αναστέλλουν το CYP2D6 σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα σε συγκεντρώσεις μεταξύ 3,6-17 μmol / L.  Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της 4-υδροξυτοτομοξετίνης και της Ν -δεμεθυλατομοξετίνης σε σταθερή κατάσταση είναι 1,0% και 5% της ατομοξετίνης σε εκτεταμένους μεταβολιστές CYP2D6, και είναι 5% και 45% αυτής της ατομοξετίνης σε κακούς μεταβολιστές CYP2D6.^[15]

Η ατομοξετίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα σε <3% τόσο στους εκτεταμένους όσο και στους φτωχούς μεταβολιστές CYP2D6, με> 96% και 80% της συνολικής δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα, αντίστοιχα.^[5] Τα κλάσματα που απεκκρίνονται στα ούρα ως 4-υδροξυατομοξετίνη και ως γλυκουρονίδιο της αντιπροσωπεύουν το 86% μιας δεδομένης δόσης σε εκτεταμένους μεταβολιστές, αλλά μόνο το 40% στους κακούς μεταβολιστές. Οι φτωχοί μεταβολιστές του CYP2D6 εκκρίνουν μεγαλύτερες ποσότητες δευτερευόντων μεταβολιτών, συγκεκριμένα Ν -δεμεθυλατομοξετίνη και 2-υδροξυμεθυλατομοξετίνη και τα συζεύγματά τους.

Φαρμακογονιδιωματική

Οι Κινέζοι ενήλικες ομόζυγοι για το υποδραστικό αλληλόμορφο CYP2D6 * 10 βρέθηκε ότι παρουσιάζουν δύο φορές υψηλότερες AUCs και 1,5 φορές υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σύγκριση με τους εκτεταμένους μεταβολιστές.^[5]

Η ατομοξετίνη, ή (-)-μεθυλ[(3R)-3-(2-μεθυλοφαινοξυ)-3-φαινυλοπροπυλαμίνη, είναι μια λευκή, κοκκώδης σκόνη που είναι εξαιρετικά διαλυτή στο νερό.

• 
  Κάψουλα Strattera 60 mg
• 
  Κάψουλα Strattera 60 mg με λογότυπο της Lilly

Ανίχνευση σε βιολογικά υγρά

Η ατομοξετίνη μπορεί να ποσοτικοποιηθεί στο πλάσμα, στον ορό ή στο αίμα, προκειμένου να διακριθούν οι εκτεταμένοι έναντι των φτωχών μεταβολιστών σε εκείνους που λαμβάνουν το φάρμακο θεραπευτικά, να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση σε πιθανά θύματα δηλητηρίασης ή να βοηθήσουν στην ιατροδικαστική έρευνα σε περίπτωση θανατηφόρας υπερδοσολογίας.^[46]

Η ατομοξετίνη κατασκευάζεται, διατίθεται στο εμπόριο και πωλείται στις Ηνωμένες Πολιτείες ως το υδροχλωρικό άλας (ατομοξετίνη HCl) με την επωνυμία Strattera από την Eli Lilly και Σία, την εταιρεία που κατέθεσε πρώτη δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και τρέχοντα κάτοχο διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ. Η ατομοξετίνη προοριζόταν αρχικά να αναπτυχθεί ως αντικαταθλιπτικό, αλλά βρέθηκε ότι δεν ήταν επαρκώς αποτελεσματική για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Ωστόσο, αποδείχθηκε αποτελεσματική για τη ΔΕΠΥ και εγκρίθηκε από το FDA το 2002, για τη θεραπεία της ΔΕΠΥ. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας του έληξε τον Μάιο του 2017.^[47] Στις 12 Αυγούστου 2010, η Lilly έχασε μια αγωγή που αμφισβήτησε το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της για το Strattera, αυξάνοντας την πιθανότητα νωρίτερης εισόδου ενός γενόσημου προϊόντος στην αμερικανική αγορά.^[48] Την 1η Σεπτεμβρίου 2010, η Sun Pharmaceuticals ανακοίνωσε ότι θα αρχίσει να κατασκευάζει ένα γενόσημο στις Ηνωμένες Πολιτείες.^[49] Ωστόσο, σε μια τηλεδιάσκεψη της 29ης Ιουλίου 2011, ο Πρόεδρος της Sun Pharmaceutical δήλωσε ότι "η Lilly κέρδισε την εν λόγω ένσταση κατόπιν έφεσης, γι 'αυτό νομίζω ότι [το γενόσημο Strattera] αναβλήθηκε."^[50]

Το 2017 ο FDA ενέκρινε την παραγωγή γενόσημης ατομοξετίνης από τέσσερις φαρμακευτικές εταιρείες.^[51]

• «Atomoxetine». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 
• «Strattera (Atomoxetine) - Published Studies». Druglib. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 14 Μαρτίου 2008. Ανακτήθηκε στις 16 Ιουνίου 2021.