משמעות שמה של העיר היא "מעבר הפרנקים". השם מתייחס לעובדה שבמקום הייתה נקודת חציה של הנהר שהייתה חלק מנתיב מסחר ששימש את הפרנקים ששלטו באזור מהמאה החמישית, לאחר שדחקו את רגלי האלמאנים.
שמה של העיר, המציין את מיקומה על נהר המיין, בא להבדיל אותה מעיר קטנה יותר במזרח בעלת שם דומה, פרנקפורט על האודר.
ישנם ממצאים המעידים על התיישבות רומית באזור גבעת הקתדרלה בפרנקפורט כבר במאה ה-1 לספירה. ההתיישבות הרומית הגיעה לסופה עם כיבוש האזור בידי האלמאנים ונסיגת האימפריה הרומית דרומה באמצע המאה השלישית לספירה. בסוף המאה החמישית נכבש האזור על ידי הפרנקים. השם פרנקפורט מוזכר לראשונה במכתב משנת 793. מאופן האזכור נראה שהיה כבר במקום ישוב משמעותי. לכן סביר שהיית במקום התיישבות קבע כבר בזמן השושלת המרובינגית.
קרל הגדול בנה לעצמו טירה בעיר ובשנת 794 כינס בעיר את הוועידה הכנסייתית של פרנקפורט[1]. לואי בנו של קרל הגדול קבע את מושבו בעיר והקים בה ארמון ובשנת 838 ביצר את העיר והקים חומה וחפיר. עם חתימת חוזה ורדן בשנת 843 וחלוקת האימפריה הפרנקית הפכה פרנקפורט לבירה בפועל של פרנקיה המזרחית.
פרנקפורט הייתה אחת הערים החשובות באימפריה הרומית הקדושה. מ-855 נבחרו מלכים וקיסרים גרמנים בעיר והוכתרו באאכן. בבולת הזהב של 1562 ניקבע שגם מקום הכתרתם יהיה בפרנקפורט. והראשון בהם היה מקסימיליאן השני. המסורת נפסקה ב-1792 בבחירת פרנץ השני.
פרנקפורט הצליחה להישאר נייטרלית במהלך מלחמת שלושים השנים, אך סבלה ממגפות שהובאו על ידי פליטים שבאו לעיר.
במהלך המלחמות הנפוליאוניות העיר נכבשה והופגזה מספר פעמים על ידי הכוחות הצרפתיים. למרות זאת, היא הצליחה להישאר עיר חופשית עד הנפילה המלאה של האימפריה הרומית הקדושה ב-1805. לאחר הקרב האחרון של נפוליאון והפסדו, קונגרס וינה ב-1814 קבע שפרנקפורט תיכנס לקונפדרציה הגרמנית, כעיר חופשית וכמושב הבונדסטאג, הפרלמנט הקונפדרלי.
לאחר ניסיון מהפכה הכושל של אביב העמים, פרנקפורט הייתה המושב של הפרלמנט הראשון שנבחר בדרכים דמוקרטיות בגרמניה, האספה הלאומית של פרנקפורט, שהתכנסה ב-18 במאי 1848. האספה נכשלה כאשר מלך פרוסיה סירב לקבל עליו את תואר הקייזר ב-1849.
פרנקפורט איבדה את עצמאותה לאחר מלחמת שבעת השבועות בין פרוסיה לאוסטריה, אשר במהלכה סיפחה פרוסיה מדינות גרמניות וביניהן העיר החופשית של פרנקפורט.
במהלך מלחמת העולם השנייה הופצצה פרנקפורט קשות. כ־5,500 תושבים נהרגו ומרכז העיר מימי הביניים, הגדול בגרמניה בזמנו, נהרס כמעט לחלוטין. ב-1945 נכבשה העיר על ידי כוחות אמריקניים.
לאחר המלחמה הייתה העיר חלק מאזור הכיבוש האמריקני. לאחר מכן העיר הייתה מועמדת להפוך לבירת מערב גרמניה אולם לבסוף בחר הקנצלרקונראד אדנאואר בעיר בון להיות עיר הבירה.
בשנות ה-90 נבנו גורדי שחקים רבים במרכז העיר. מגדל יריד הסחר היה הבניין הגבוה באירופה כאשר נבנה בשנת 1990.
הרב-התרבותיות בפרנקפורט עולה על זו של כל עיר גדולה אחרת בגרמניה: כ-25% מתושביה הם מהגרים. מתוכם, כחמישית הם טורקים. נכון לשנת 2011 חיים בפרנקפורט כ-84,000 תושבים מוסלמים, המהווים 12.6% מכלל האוכלוסייה[2]. פרנקפורט נחשבת לעיר רב תרבותית מאחר שרוב תושביה (כ-51.2%) ממוצא זר[3]. הטורקים הם המיעוט הגדול ביותר, כ-13% מאוכלוסיית העיר[4].
מיקומה המרכזי הפך את העיר למרכז תחבורה ראשי. אף על פי שישנן ארבע ערים גדולות יותר בגרמניה, נמל התעופה של פרנקפורט הוא הגדול במדינה (והרביעי באירופה) ותחנת הרכבת הענקית שלה, בת 25 הרציפים.
נמל התעופה של פרנקפורט ממוקם כ-12 קילומטרים ממרכזה. אפשר להגיע אליו במכונית או באוטובוס ובנוסף יש בו שתי תחנות רכבת - אחת לתנועה אזורית ואחת לתנועה ארוכת טווח.
בנוסף יש עוד שני נמלי תעופה בסביבות העיר המשמשים לתעופה כללית ולחברות התעופה הזולות.
הקהילה היהודית בפרנקפורט היא אחת הקהילות הוותיקות באירופה, ואחת הבודדות היכולות להתפאר בהתיישבות יהודית רציפה מימי הביניים ועד ימינו.
המקורות המוקדמים ביותר המתייחסים להתיישבות יהודית בפרנקפורט הם מקרה העמדתו לדין של יהודי בפרנקפורט על ידי לותר הראשון בשנת 855, ועדותו של היסטוריון בן פרנקפורט משנת 1682 שטען כי יהודים התגוררו בפרנקפורט כבר במאה השישית. מקורות מוצקים יותר נמצאו החל מן המאה האחת עשרה והשתים עשרה – בשנת 1074 נתן היינריך הרביעי כתב זכויות ליהודים בתחום שלטונו – ופרנקפורט בכלל, ומכאן ואילך אנו מוצאים כתבי מכירה של בתים על ידי יהודים, ציונים של הקהילה בספרות ההלכה ועוד.
כיום ישנם ארבעה בתי כנסת בעיר פרנקפורט, הגדול שביניהם נמצא בחלקו המערבי של העיר הידוע כ-Westend-Synagoge. בצמוד אליו נמצא בית מדרש המשמש לתפילות בימי החול וכמרכז שיעורי תורה. נוסף לכך נמצא בית כנסת ה-Baumweg-Synagoge בסמוך לגן החיות בעיר. כמו כן גם במרכז ההורים של הקהילה פעיל בית כנסת בשם "עטרת-צבי" אותו מנהיג הרב שלמה רסקין (גר'). כרב העיר מכהן מאז תשע"ו (2016) הרבאביחי אפל.