Կետամին

Անզգայացում

Անզգայացման համար կետամինի օգտագործումն բացահայտում է նրա հատկանիշները։ Այն կարճաժամկետ ընթացակարգերի ընտրության դեղամիջոց է, երբ մկանների թուլացում չի պահանջվում^[16]։ Կետամինի ազդեցությունը շնչառական և շրջանառու համակարգերի վրա տարբերվում է այլ անզգայացնող միջոցներից։ Այն ճնշում է շնչառությունը շատ ավելի քիչ, քան առկա այլ անզգայացնող միջոցների մեծ մասը^[17]։ Երբ օգտագործվում է անզգայացնող դոզաներում, կետամինը սովորաբար խթանում է, այլ ոչ թե արգելակում շրջանառու համակարգերը^[18]։ Շնչառական տրակտի պաշտպանիչ ռեֆլեքսները պահպանվում են, և երբեմն հնարավոր է կատարել կետամինով անզգայացում՝ առանց շնչուղիների պաշտպանիչ միջոցների։ Այնուամենայնիվ, լամոտրիգինն և նիմոդիպինը նվազեցնում են փսիխոտոմիմետիկ ազդեցություններն և կարող են չեզոքացվել նաև բենզոդիազեպինների կամ պրոպոֆոլի կիրառմամբ։ Կետոֆոլը կետամինի և պրոպոֆոլի համադրություն է^[19][20][21]։

Կետամինը հաճախ օգտագործվում է ծանր վնասվածքների դեպքում^[22]։ Այն լայնորեն օգտագործվել է ռազմական գործողությունների գոտիներում դաշտային արտակարգ վիրաբուժության համար, օրինակ՝ Վիետնամի պատերազմի ժամանակ^[23]։ 2011 թվականի կլինիկական պրակտիկայի ուղեցույցն աջակցում է կետամինի օգտագործումն որպես հանգստացնող միջոց շտապ բժշկության մեջ, ներառյալ ցավոտ պրոցեդուրաների ժամանակ։ Այն ընտրության դեղամիջոց է տրավմատիկ ցնցում ունեցող մարդկանց համար, ովքեր հիպոթենզիայի զարգացման ռիսկի տակ են^[24]։ Կետամինն, ամենայն հավանականությամբ, չի իջեցնի արյան ճնշումն, ինչը վտանգավոր է գլխի ծանր վնասվածք ունեցող մարդկանց համար։ Իրականում, այն կարող է բարձրացնել արյան ճնշումն, ինչը հաճախ օգտակար է դարձնում նման վնասվածքների բուժման համար^[25][26][27]։

Կետամինը կարող է օգտագործվել երեխաների դեպքում որպես միակ անզգայացնող միջոց փոքր գործողությունների ժամանակ։ Մասնավորապես, ցիանոտիկ սրտի արատներ և նյարդամկանային խանգարումներ ունեցող երեխաները կետամինային անզգայացման լավ թեկնածուներ են։

Կետամինի բրոնխոդիլացնող հատկությունների շնորհիվ այն կարող է օգտագործվել անզգայացման համար ասթմայով, շնչուղիների քրոնիկ խանգարիչ հիվանդություններով և շնչուղիների ծանր հիվանդություններով տառապող մարդկանց մոտ, ներառյալ ակտիվ բրոնխոսպազմը^[28][29][30]։

Ցավ

Կետամինի մզվածներն օգտագործվում են սուր ցավերի ժամանակ։ Դոզաներն ավելի ցածր են, քան անզգայացման համար օգտագործվողներինը, դրանք սովորաբար կոչվում են ենթաանզգայացնող դոզաներ։ Ինքնին կետամինը նվազեցնում է մորֆինի ընդունումը, ցավի մակարդակը, սրտխառնոցն և փսխումը վիրահատությունից հետո։ Կետամինը, հավանաբար, առավել օգտակար է այն հիվանդների համար, երբ հետվիրահատական ուժեղ ցավ է սպասվում, և օփիոիդների հանդուրժողականություն ունեցող հիվանդների համար^[31][32]։

Կետամինը հատկապես օգտակար է նախահիվանդանոցային փուլում՝ դրա արդյունավետության և շնչառական դեպրեսիայի ցածր ռիսկի պատճառով^[33]։ Կետամինն ունի նույն արդյունավետությունն, ինչ օփիոիդները հիվանդանոցի սուր ցավը թեթևացնելու և ընթացակարգային ցավը վերահսկելու համար։ Այն կարող է նաև կանխել օփիոիդներով պայմանավորված գերալգեզիան (ցավազգացության ուժեղացում)։

Քրոնիկ ցավի համար կետամինն օգտագործվում է որպես ներերակային անալգետիկ, հատկապես, եթե ցավը նյարդային է։ Կետամինի լրացուցիչ օգուտն ողնաշարի զգայունացմանը կամ գրգռման երևույթներին հակազդելն է, որոնք տեղի են ունենում քրոնիկ ցավի ժամանակ։ Բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումների ընթացքում կետամինի ներարկումները կարճաժամկետ ցավազրկում են ապահովել նյարդային, ողնաշարի տրավմատիկ վնասվածքից հետո ցավի, ֆիբրոմիալգիայի և բարդ տարածաշրջանային ցավային համախտանիշի (CRPS) ախտորոշման ժամանակ։ Այնուամենայնիվ, կետամինի ներարկումները կարող են նաև օգնել նվազեցնել ցավն։ Այնուամենայնիվ, 2018 թվականի քրոնիկ ցավի կոնսենսուսային ուղեցույցներն եզրակացրեցին, որ ընդհանուր առմամբ կան միայն թույլ ապացույցներ՝ կետամինի օգտագործման ողնաշարի վնասվածքների ցավերի համար, չափավոր ապացույցներ՝ կետամինի CRP-ի համար, և թույլ ապացույցներ կամ դրանց բացակայություն կետամինում՝ խառը նյարդաբանության ցավի, ֆիբրոմիալգիայի և քաղցկեղի ցավերի համար^[34]։ Այնուամենայնիվ, 2018 թվականի քրոնիկ ցավի վերաբերյալ կոնսենսուսային ուղեցույցներն եզրակացրեցին, որ մասնավորապես, միայն CRPS-ի համար կան տվյալներ միջին և երկարաժամկետ ցավազրկման վերաբերյալ^[35][36][37]։

Դեպրեսիա

Կետամինն արագ գործող հակադեպրեսանտ է, չնայած դրա ազդեցությունն անցողիկ է^[38][39]։ Ներերակային կետամինը բուժման դիմացկուն դեպրեսիայի համար կարող է հանգեցնել տրամադրության բարելավման 4 ժամվա ընթացքում՝ հասնելով գագաթնակետին 24 ժամ անց^[40][41]։ Կետամինի մեկ ներերակային ընդունումը հանգեցնում է արձագանքման հաճախականության ավելի քան 60% աճի՝ ընդունումից հետո 4,5 ժամ անց (կայուն ազդեցությամբ 24 ժամ անց) և ավելի քան 40%-ով՝ 7 օր անց։ Չնայած կան միայն մի քանի փորձնական ուսումնասիրություններ, որոնք ուսումնասիրում են առավելագույն դեղաբաժինն, աճող ապացույցներն ենթադրում են, որ 40 րոպեի ընթացքում տրված 0,5 մգ/կգ դեղաբաժինը տալիս է առավելագույն արդյունք^[42]։ Կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցությունը թուլանում է 7 օր անց, և մարդկանց մեծամասնության մոտ ռեցիդիվը (hիվանդության կրկնությունը թվացող ապաքինումից հետո) տեղի է ունենում 10 օրվա ընթացքում, չնայած զգալի փոքրամասնության մոտ բարելավումը կարող է տևել 30 օր կամ ավելի։ Կետամինով բուժման հիմնական խնդիրներից մեկը կարող է լինել հակադեպրեսանտի գործողության տևողությունը բուժման ընթացքի ավարտից հետո^[43]։ Կետամինով կատարվող բուժումն, որը սովորաբար իրականացվում է շաբաթական երկու անգամից մինչև երկու շաբաթը մեկ, կարող է լինել հնարավոր տարբերակ։ Կետամինը կարող է նվազեցնել ինքնասպանության մտքերը ներարկումից հետո մինչև երեք օր^[44]։

Միաբևեռ ծանր դեպրեսիվ խանգարում ունեցող մեծահասակների մոտ պատահականացված վերահսկվող փորձարկումների ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ պլացեբոյի համեմատ, կետամին կամ էսկետամին ստացած մարդիկ ունեցել են ախտանիշների նվազում կամ թողություն 1-ից 7 օրվա ընթացքում։ Այնուամենայնիվ, կետամինով կամ էսկետամինով բուժվող մարդկանց մոտ նկատվել է ախտանիշների նվազում կամ թողություն 1-ից 7 օրվա ընթացքում։ 18,7%-ով (4,1-ից 40,4%) ավելի շատ մարդիկ են հայտնել որոշակի առավելություն, և 9,6%-ով (0,2-ից 39,4%) ավելի շատ են, քան նրանք, ովքեր ռեմիսիայի են հասել կետամինով բուժումից հետո 24 ժամվա ընթացքում։ Էսկետամին ստացած մարդկանց շրջանում ևս 2,1%-ը (2,5-ից 24,4%) 24 ժամ անց որոշակի թեթևացում է ունեցել, իսկ ևս 10,3%-ը (4,5-ից 18,2%) ունեցել է աննշան փոփոխություն^[45]։ Այս ազդեցությունները պահպանվել են ոչ ավելի, քան մեկ շաբաթ, չնայած որոշ ուսումնասիրություններում հրաժարվելու ավելի բարձր տոկոսը նշանակում է, որ ազդեցության տևողությունը մնում է անհասկանալի^[46]։

Կետամինը կարող է մասամբ բարելավել դեպրեսիվ ախտանիշներ երկբևեռ դեպրեսիա ունեցող մարդկանց մոտ բուժումից 24 ժամ անց, բայց ոչ 3 օր կամ ավելի։ Հնարավոր է, որ երկբևեռ դեպրեսիա ունեցող ևս 10 մարդ 1000-ից կարող է ունենալ կարճաժամկետ բարելավում, բայց ոչ ախտանիշների դադարեցում, բուժումից մեկ օր անց։ Այս գնահատականները հիմնված են առկա սահմանափակ ուսումնասիրությունների վրա^[47][48]։

2022 թվականի փետրվարին ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը նախազգուշացում է տարածել առողջապահության ոլորտի մասնագետների համար՝ կապված դեպրեսիայի բուժման համար նախատեսված կետամին պարունակող կոմպոզիտային հեղուկացիրների հետ։ Պատրաստի դեղամիջոցները հաստատված չեն ՍԴՎ-ի կողմից, ինչը նշանակում է, որ ՍԴՎ-ն չի գնահատել դրանց անվտանգությունն, արդյունավետությունը կամ որակը նախքան շուկա դուրս գալը^[49]։

Նոպաներ

Կետամինն օգտագործվում է էպիլեպտիկ կարգավիճակի բուժման համար^[50], որը չի արձագանքում ստանդարտ բուժմանը, բայց դրա օգտագործումը հաստատվում է միայն դեպքերի ուսումնասիրություններով և ոչ մի պատահականացված վերահսկվող փորձարկումներով^[51][52]։

Ասթմա

Կետամինն առաջարկվել է որպես հնարավոր բուժում սուր ասթմա ունեցող երեխաների համար, ովքեր չեն արձագանքում ստանդարտ բուժմանը։ Դա պայմանավորված է նրա բրոնխոդիլացնող ազդեցությամբ։ 2012 թվականի ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ հաղորդվել է նվազագույն կողմնակի ազդեցություններ, բայց սահմանափակ ուսումնասիրությունները ցույց չեն տվել որևէ էական օգուտ^[53]։

Կետամին ընդունելու որոշ հիմնական հակացուցումներ են՝

• Սրտանոթային ծանր հիվանդություններ, ինչպիսիք են անկայուն անգինան կամ վատ վերահսկվող զարկերակային գերճնշումն։
• Ներգանգային կամ ներակնային ճնշման բարձրացում (այնուամենայնիվ, դրանք մնում են վիճելի, քանի որ վերջին ուսումնասիրությունները հակառակն են վկայում)։
• Վատ վերահսկվող փսիխոզ։
• Լյարդի ծանր հիվանդություններ, ինչպիսիք են ցիռոզը։
• Հղիություն։
• Ակտիվ նյութերի օգտագործման խանգարում^[54]։

Անզգայացնող դեղաչափերի կիրառման դեպքում մեծահասակների 10-20%-ը և երեխաների 1-2%-ը ունենում են անբարենպաստ հոգեկան ռեակցիաներ, որոնք առաջանում են անզգայացումից դուրս գալու ժամանակ՝ սկսած երազներից և դիսֆորիայից մինչև զգայապատրանքներ և զառանցանքներ^[55]։ Փսիխոտոմիմետիկ ազդեցությունները նվազում են լամոտրիգինի և նիմոդիպինի ավելացմամբ և կարող են չեզոքացվել բենզոդիազեպինի կամ պրոպոֆոլի նախնական բուժմամբ^[56]։ Կետամինային անզգայացումը հազվադեպ առաջացնում է գերճնշում։ Փսխում կարելի է ակնկալել հիվանդների 5-15%-ի մոտ, պրոպոֆոլով նախնական բուժումը նույնպես նվազեցնում է այն։ Կետամինի ընդունման ժամանակ լարինգոսպազմը չափազանց հազվադեպ է։ Կետամինն, ընդհանուր առմամբ, խթանում է շնչառությունն, այնուամենայնիվ, բարձր դոզայի արագ ներերակային ներարկումից հետո առաջին 2-3 րոպեի ընթացքում այն կարող է առաջացնել կարճաժամկետ շնչառական դեպրեսիա^[57]։

Մարդկանց մեծամասնությունը զգում է տարօրինակ, ցրված, խեղդված կամ օդում սավառնող, տեսողական աղավաղումներ կամ թմրություն։ Նաև շատ տարածված են (20-50%) խոսքի դժվարությունը, խառնաշփոթությունն, էյֆորիան, քնկոտությունն և կենտրոնանալու դժվարությունը։ Փսիխոզի ախտանիշներն, ինչպիսիք են փոսի մեջ ընկնելն, անհետանալը, հալվելու զգացողությունը, գույների ընկալումն և զգայապատրանքները, նկարագրում են մարդկանց 6-10%-ը։ Գլխապտույտը, տեսողության պղտորումը, բերանի չորությունը, գերճնշումը, սրտխառնոցը, մարմնի ջերմաստիճանի բարձրացումը կամ նվազումը կամ արյան հոսքի զգացումը սովորական (>10%) ոչ հոգեբուժական կողմնակի բարդություններ են։ Այս բոլոր կողմնակի ազդեցություններն առավել ցայտուն են ներարկման ավարտին, կտրուկ նվազում են 40 րոպե անց և ամբողջությամբ անհետանում են ներարկումից հետո 4 ժամվա ընթացքում^[58]։

Միզապարկի և լյարդի թունավորում

Մեզի թունավորությունը տեղի է ունենում հիմնականում այն մարդկանց մոտ, ովքեր պարբերաբար օգտագործում են մեծ քանակությամբ կետամին, հաճախակի սպառողների 20-30%-ի մոտ գանգատներ են առաջանում միզապարկի վերաբերյալ^[59]։ Այն իր մեջ ներառում է մի շարք հիվանդություններ՝ միզապարկի բորբոքումից մինչև հիդրոնեֆրոզ (երիկամի բաժակ ավազանային համակարգի կայուն, պրոգրեսիվ լայնացում) և երիկամային անբավարարություն^[60]։  Կետամինով առաջացած միզապարկի բորբոքումի բնորոշ ախտանիշներն են հաճախակի միզարձակումը, դիզուրիան և միզելու ցանկությունն, որոնք երբեմն ուղեկցվում են միզելու ընթացքում ցավով և մեզի մեջ արյունով^[61]։ Միզապարկի պատի վնասը նմանություններ ունի ինչպես ինտերստիցիալ, այնպես էլ էոզինոֆիլ միզապարկի բորբոքումի հետ։ Պատը խտացված է, իսկ միզապարկի ֆունկցիոնալ հզորությունը կազմում է ընդամենը 10-150 մլ։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ կետամինի կողմից առաջացած միզապարկի բորբոքումը առաջանում է կետամինի և դրա մետաբոլիտների կողմից, որոնք անմիջականորեն փոխազդում են, ինչն էլ հանգեցնում է միզապարկի լորձաթաղանթի էպիթելի բջիջների վնասմանն և միզասեռական պատնեշի թափանցելիության բարձրացմանն, որն էլ հանգեցնում է կլինիկական ախտանիշների^[62]։

Կետամինով առաջացած միզապարկի բորբոքումի բուժումը ներառում է կետամինի դադարեցումն որպես առաջին քայլ։ Դրան հաջորդում են հակաքոլիներգիկներն, իսկ եթե անբավարար արձագանք կա, ապա տրամադոլն։ Երկրորդ գծի բուժումներն էպիթելը պաշտպանող միջոցներ են^[62], ինչպիսիք են պենտոզանի պոլիսուլֆատի բանավոր ընդունումը կամ հիալուրոնաթթվի ներերակային ներարկումը։

Կետամինի լյարդի թունավորությունը կապված է ավելի բարձր դոզանների և վերօգտագործման հետ։ Կենտամինի բարձր չափաբաժիններով քրոնիկ սպառողների խմբում հաղորդվել է, որ լյարդի վնասման մակարդակը կազմում է մոտ 10%։ Քրոնիկ ցավը կետամինով բուժելիս լյարդի ֆերմենտների ակտիվության բարձրացման դեպքերի մասին հաղորդումներ կան։ Կետամինի քրոնիկ չարաշահումը կապված է նաև լեղուղիների կոլիկի, կաչեքսիայի, ստամոքս-աղիքային հիվանդությունների, հեպատոբիլիարային խանգարումների և երիկամների սուր վնասվածքի հետ^[63]։

Կախվածություն և հանդուրժողականություն

Որոշ մարդիկ, ովքեր պարբերաբար օգտագործում են կետամին նրանց մոտ զարգացնում է կախվածություն։ Կենդանիների վրա իրականացված փորձերը նույնպես հաստատում են չարաշահման ռիսկը։ Բացի այդ, ինսուֆլյացիայից հետո ազդեցությունների արագ առաջացումը կարող է մեծացնել որպես թմրանյութի պոտենցիալ օգտագործումն։ Կետամինի հանդուրժողականությունն արագ զարգանում է նույնիսկ կրկնակի բժշկական օգտագործման դեպքում, ինչը հուշում է ավելի բարձր դեղաչափերի օգտագործման մասին^[64]։ Որոշ՝ ամենօրյա սպառողներ հայտնել են հեռացման ախտանիշների, մասնավորապես անհանգստության, ցնցումների, քրտնարտադրության և սրտի բաբախյունի մասին՝ այն դադարեցնելուց հետո^[65]։

Կետամինն ուժեղացնում է պրոպոֆոլի և միդազոլամի հանգստացնող ազդեցությունները։ Նալտրեքսոնն ուժեղացնում է կետամինի ցածր դոզանների ազդեցությունները։ Կլոֆելինը նվազեցնում է թքարտադրության, սրտի հաճախության և արյան ճնշման ավելացումը կետամինի անզգայացման ժամանակ և նվազեցնում մղձավանջների հաճախականությունը^[66]։

Կլինիկական դիտարկումները ցույց են տալիս, որ բենզոդիազեպինները կարող են թուլացնել կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցությունը։ Թվում է, թե սովորական հակադեպրեսանտների մեծ մասը կարող է անվտանգ զուգակցվել կետամինի հետ^[67]։

Ֆարմակոդինամիկա

Գործողության մեխանիզմ

Գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչի ծակոտիների արգելափակումը պատասխանատու է կետամինի անզգայացնող, հանգստացնող և հոգոտոմիմետիկ ազդեցությունների համար^[68]։ Գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչի արգելափակումը հանգեցնում է ցավազրկման՝ կանխելով ողնուղեղի եղջյուրի նեյրոնների կենտրոնական զգայունացումն, այլ կերպ ասած կետամինի գործողությունը խանգարում է ցավի փոխանցմանն ողնուղեղին։

Կետամինի գործողության մեխանիզմը դեպրեսիան թեթևացնելու համար բավականաչափ լավ չի ուսումնասիրվել և ակտիվ ուսումնասիրությունների ոլորտ է։ Անհասկանալի է, արդյոք միայն կետամինը բավարար է հակադեպրեսանտ ազդեցության համար, թե դրա մետաբոլիտները նույնպես կարևոր են։

Կետամինը հավասար քանակությամբ երկու էնանտիոմերների խառնուրդ է՝ էսկետամին և արկետամին։ Էսկետամինը ավելի հզոր գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչների ծակոտիների արգելափակիչ է և դիսոցիատիվ հալյուցինոգեն, քան արկետամինն։ Այն վարկածի պատճառով, որ գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչների անտագոնիզմն ընկած է կետամինի հակադեպրեսանտ գործողության հիմքում, էսկետամինը մշակվել է որպես հակադեպրեսանտ^[69][70]։ Բացի այդ, կենդանիների ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ արկետամինը, գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչի նկատմամբ ավելի թույլ անտագոնիզմ ունեցող էնանտիոմերն, գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչի նկատմամբ աննշան մետաբոլիտ, բայց ալֆա-7 նիկոտինային ընկալիչների հզոր անտագոնիստ, կարող են ունենալ հակադեպրեսանտ ազդեցություն։ Ներկայումս պնդվում է, որ գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչների անտագոնիզմը չի կարող լինել կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցության հիմնական պատճառը^[71]։

Մոլեկուլային թիրախներ

Կետամինը հիմնականում գործում է որպես գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչի ծակոտիների արգելափակիչ^[89]։ Կետամինի S-(+) և R–(-) ստերեոիզոմերները կապվում են գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչի դիսոցիլպինային տեղամասի հետ տարբեր հարազատություններով, առաջինը ցույց է տալիս ընկալիչի մոտ 3-4 անգամ ավելի հարազատություն, քան երկրորդն։ Արդյունքում, S իզոմերն ավելի հզոր անզգայացնող միջոց է, քան իր R-իզոմերը։

Կետամինը կարող է փոխազդել գլուտամատ իոնոտրոպ-R-ի հետ և արգելակել այն ընկալիչի մեկ այլ ալոստերիկ տեղամասի միջոցով^[90]։

Մի քանի բացառություններով, կետամինի ազդեցությունն այլ ընկալիչների վրա շատ ավելի թույլ է, քան կետամինի հակադրությունը գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչին (տես գործունեության աղյուսակը աջ կողմում)^[91]։

Չնայած կետամինը մոնոամին փոխադրողների շատ թույլ լիգանդ է (Ki > 60 մկմ), ենթադրվում է, որ այն կարող է փոխազդել մոնոամին փոխադրողների ալոստերիկ տարածքների հետ առաջացնելով մոնոամինի հետընդունման արգելակում։ Այնուամենայնիվ, կետամինը կարող է փոխազդել մոնոամին փոխադրողների ալոստերիկ տարածքների հետ՝ առաջացնելով մոնոամինի հետընդունման արգելակում։ Այնուամենայնիվ, կետամինի կամ դրա մետաբոլիտների օգտագործման դեպքում մինչև 10,000 նմ կոնցենտրացիաներում մարդկային մոնոամինային փոխադրիչների ֆունկցիոնալ արգելակում (IC50) չի նկատվել^[92]։ Համակցված, այս արդյունքները կասկածի տակ են դնում մոնոամինի հետընդունման արգելակման մասնակցությունը մարդու մարմնի վրակետամինի ազդեցությանը։ Պարզվել է, որկետամինն ուժեղացնում է ուղեղի դոպամիներգիկ նեյրոհաղորդումը, բայց դոպամինի վերաբաշխումն արգելակելու փոխարեն, այն կարող է առաջանալ անուղղակի իջնող մեխանիզմների միջոցով, մասնավորապես գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչների անտագոնիզմի միջոցով^[93]։

Կետամինը D2 ընկալիչների ագոնիստ է, թե ոչ, վիճելի է։ Ֆիլիպ Սիմանի խմբի կողմից կատարված վաղ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որկետամինը մասնակի D2 ագոնիստ է, որը նման է գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչների նկատմամբ նրա անտագոնիզմի ակտիվությանն։ Այնուամենայնիվ, տարբեր հետազոտողների կողմից կատարված ավելի վերջերս կատարված ուսումնասիրությունները ցույց են տվել >10 մկմ կետամին հարազատություն մարդու և առնետի սովորական D2 ընկալիչների համար, ավելին, մինչդեռ D2 ընկալիչների ագոնիստներն, ինչպիսիք են բրոմոկրիպտինն, ունակ են արագ և հզորորեն արգելակել պրոլակտինի սեկրեցիան, չի հայտնաբերվել, որկետամինի ենթաէստետիկ դոզաները, դա անում են մարդկանց մոտ և իրականում հայտնաբերվել է, որ դոզայից կախված բարձրացնում են պրոլակտինի մակարդակը^[94]։ Պատկերավորման ուսումնասիրությունները ցույց են տվել խառն արդյունքներ մարդկանց մոտ կետամինի կապման արգելակման վերաբերյալ։ Որոշ ուսումնասիրություններում էլ հայտնաբերվել է զգալի նվազում^[95]։

Մակարդակների և արդյունքների միջև փոխհարաբերություններ

Դիսոցացիա և փսիխոտոմիմետիկ ազդեցություն է գրանցվել այն մարդկանց մոտ, ովքեր ստացել են կետամին պլազմայի կոնցենտրացիաներում մոտավորապես 100–250 նգ/մլ (0,42-1,1 մկմ)։ Հակադեպրեսանտ կետամինի բնորոշ ներերակային դոզան, որն օգտագործվում է դեպրեսիայի բուժման համար, փոքր է և հանգեցնում է պլազմայի առավելագույն կոնցենտրացիայի՝ 70-ից 200 նգ/մլ (0,29-0,84 մկմ)։ Արյան պլազմայում նմանատիպ կոնցենտրացիաների դեպքում (70–ից 160 նգ/մլ; 0,29-0,67 մկմ) այն ունի նաև անալգետիկ ազդեցություն։ Կետամինի արագ ներերակային ներարկումով անզգայացման ընդունումից 1-5 րոպե անց դրա կոնցենտրացիան արյան պլազմայում հասնում է 60-110 մկմ-ի^[96]։ Երբ անզգայացումը պահպանվեց ազոտի օքսիդով, որը զուգորդվում էրկետամինի շարունակական կառավարման հետ,կետամինի կոնցենտրացիան կայունացավ մոտավորապես 9,3 մկմ։ Մաքուր կետամին անզգայացման փորձի ժամանակ մարդիկ սկսեցին արթնանալ հենց որ արյան պլազմայում կետամինի մակարդակն իջնի մոտ 2600 նգ/մլ (11 մկմ) և սկսեցին կողմնորոշվել այն վայրում և ժամանակում, երբ մակարդակն իջավ մինչև 1000 նգ/մլ (4 մկմ)։ Մեկ ուսումնասիրության ընթացքում ՔՀՖ-ում կետամինի կոնցենտրացիան, որն ուղեղի կոնցենտրացիայի ցուցանիշ է^[97]։ Անզգայացման ընթացքում տատանվում էր 2.8-ից 6.5 մկմ-ի սահմաններում և մոտ 40%-ով ցածր էր, քան պլազմայում։ Այնուամենայնիվ,կետամինի կոնցենտրացիաները կարող են տարբեր լինել՝ կախված նրանից, թե որքան արագ է կատարվում անզգայացումը^[98]։

Ֆարմակոկինետիկա

Կետամինը կարող է ներծծվել շատ տարբեր ձևերով՝ շնորհիվ իր լուծելիության՝ ինչպես ջրի, այնպես էլ լիպիդների մեջ։ Կետամինի բիոանվտանգությունը ներերակային կիրառման դեպքում, ըստ սահմանման, 100% է, միջմկանային ներարկման բիոանվտանգությունը փոքր-ինչ ցածր է 93%-ով, իսկ էպիդուրալների բիոանվտանգությունը՝ 77%։ Ենթամաշկային կիրառման դեպքում կենսամատչելիությունն երբեք չի չափվել, բայց ենթադրվում է, որ այն բարձր է։ Ավելի քիչ ինվազիվ մեթոդների շարքում մեթոդն ունի ամենաբարձր կենսամատչելիությունը (45-50%), իսկ տեղային մեթոդն՝ ամենացածրը (16-20%)։ Ենթալեզվային և հետանցքային կենսամատչելիությունը միջանկյալ են և կազմում են մոտավորապես 25-50%^[99]։

Ներծծվելուց հետո կետամինը արագորեն բաշխվում է ուղեղում և այլ հյուսվածքներում։ Կետամինի կապը պլազմայի սպիտակուցների հետ տատանվում է 23-47%-ի սահմաններում^[100]։

Մարմնում կետամինն ենթարկվում է ինտենսիվ նյութափոխանակության։ Այն կենսատրանսֆորմացված է CYP3A4 և CYP2B6 իզոենզիմներով՝ նորկետամինի, որն իր հերթին CYP2A6 և CYP2B6 փոխակերպվում է հիդրոքսինորկետամինի և դեհիդրոնորկետամինի։  Կետամինի ցածր բիոանվտանգությունն, երբ ընդունվում տեղային, պայմանավորված է առաջին անցման ազդեցությամբ և, հնարավոր է, աղիքներում կետամինի նյութափոխանակությամբ՝ CYP3A4-ի գործողությամբ։ Արդյունքում, տեղային ընդունումից հետո արյան պլազմայում նորկետամինի մակարդակը մի քանի անգամ ավելի բարձր է, քան կետամինն, և նորկետամինը կարող է դեր ունենալ տեղային կետամինի անզգայացնող և ցավազրկող ազդեցության մեջ։ Սա նաև բացատրում է, թե ինչու կետամինի տեղային մակարդակը կախված չէ CYP2B6-ի ակտիվությունից, ի տարբերություն ենթամաշկային կիրառման կետամինի մակարդակի^[101]։

Տրիտիումով պիտակավորված կետամինի ներերակային կիրառումից հետո ռադիոակտիվության 91%-ը արտազատվում է մեզի մեջ, իսկ 3%-ը կղանքի հետ։ Դեղն արտազատվում է հիմնականում մետաբոլիտների տեսքով, և միայն 2%-ն է մնում անփոփոխ։ Մեզի մեջ հայտնաբերված ամենատարածված մետաբոլիտներն են կոնյուգացված հիդրօքսիլացված կետամին ածանցյալները (80%)^[102]։

Ստացում

2-քլորոբենզոնիտրիլը փոխազդում է ռեակտիվ ցիկլոպենտիլմագնիյբրոմիդի հետ՝ առաջացնելով 2-քլորֆենիլ-ցիկլոպենտիլ-մեթանոն։ Այնուհետև այն բրոմացվում է բրոմի միջոցով՝ առաջացնելով համապատասխան բրոմկետոն, որն այնուհետև փոխազդում է մեթիլամինի հետ ջրային լուծույթում՝ առաջացնելով մեթիլիմին ածանցյալ՝ 1-2-քլոր-N-մեթիլ-բենզիմիդոիլ-ցիկլոպենտանոլ, երրորդային բրոմի ատոմի հիդրոլիզով։ Այս վերջնական միջանկյալ արտադրանքը այնուհետև ջեռուցվում է դեկալինի կամ մեկ այլ հարմար բարձր եռացող լուծիչի մեջ, որում տեղի է ունենում ալֆա-կետոլ վերադասավորում, որն էլ հանգեցնում է օղակի ընդլայնմանը։

Կառուցվածք

Քիմիական կառուցվածքովկԿետամինը արիլցիկլոհեքսիլամինի ածանցյալ է։ Ավելի ակտիվ է էսկետամինը (S-կետամին), հասանելի է նաև բժշկական օգտագործման համար Կետանեստ S ապրանքանիշի ներքո, մինչդեռ պակաս ակտիվ էնանտիոմերն երբեք չի վաճառվել որպես կլինիկական օգտագործման էնանտիոմեր^[104]։ Չնայած S-կետամին-ն ավելի արդյունավետ է որպես անալգետիկ և անզգայացնող միջոց՝ գլուտամատ իոնոտրոպ ընկալիչների անտագոնիզմի շնորհիվ, R-կետամին-ն ավելի երկարատև ազդեցություն ունի որպես հակադեպրեսանտ։

Կետամինի տվյալ էնանտիոմերի օպտիկական ռոտացիան կարող է տարբեր լինել՝ կախված նրա աղերից և ազատ հիմքի ձևից։ Ազատ հիմքի (S)‑կետամին ձևը ցույց է տալիս դեքստրոոտացում և, հետևաբար, նշվում է (S)‑(+)‑կետամինով։ Այնուամենայնիվ, դրա հիդրոքլորիդային աղը ցույց է տալիս լևորոտացիա և այդպիսով նշվում է (S)‑(−)‑կետամին հիդրոքլորիդ^[105]։

Հայտնաբերում

Արյան կամ պլազմայի մեջ կետամինի քանակական վերլուծությունը կարող է իրականացվել հոսպիտալացված մարդկանց թունավորման ախտորոշումը հաստատելու, հարբած մեքենա վարելու համար ձերբակալվելիս ապացույցներ տրամադրելու կամ մահվան դատաբժշկական հետաքննությանն օգնելու համար։ Արյան կամ պլազմայի մեջ կետամինի կոնցենտրացիան սովորաբար կազմում է 0,5-5,0 մգ/լ այն անձանց մոտ, ովքեր դեղը ստանում բուժման եղանակով (ընդհանուր անզգայացման ժամանակ), 1-2 մգ/լ կազմում է այն անձանց մոտ, ովքեր ձերբակալվել են վարելու կանոնները խախտելու համար, և 3-20 մգ/լ սուր մահացու գերդոզավորման զոհերի մոտ։

Մեզը հաճախ նախընտրելի նմուշ է թմրամիջոցների օգտագործման՝ սովորական մոնիտորինգի համար։ նորկետամինի՝ դեղաբանորեն ակտիվ մետաբոլիտի առկայությունը օգտակար է կետամինի տեղային ընդունումը հաստատելու համար^[106]։

Կետամինն առաջին անգամ սինթեզվել է 1962 թվականին Ուեյն նահանգի համալսարանի քիմիայի պրոֆեսոր և Պարկե-Դեյվիսի խորհրդատու Քելվին Սթիվենսի կողմից։ 1964 թվականին կենդանիների խոստումնալից նախակլինիկական ուսումնասիրություններից հետո կետամինը փորձարկվել է բանտարկյալների վրա։ Այս ուսումնասիրությունները ցույց են տվել կետամինի գործողության կարճ տևողությունն և նվազեցված վարքային թունավորությունն, այն դարձնելով նախընտրելի ընտրություն՝ որպես անզգայացնող միջոց։ Հետազոտողները ցանկանում էին կետամինի անզգայացման վիճակն անվանել երազ, բայց Պարկ-Դևիսը չհաստատեց անունն^[107]։ Այս խնդրի և բուժվող մարդկանց թմրած տեսքի մասին լսելուց հետո Էդվարդ Ֆ. Դոմինոն առաջարկեց դիսոցիատիվ անզգայացում անունը^[108][109]։ 1970 թվականինանվան հաստատումից հետո կետամինային անզգայացումն առաջին անգամ կիրառվել է ամերիկացի զինվորներիավրա՝ Վիետնամի պատերազմի ժամանակ^[110][111]։

2000 թվականին կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցության հայտնաբերումն որակվեց որպես դեպրեսիայի բուժման ամենակարևոր նվաճումն^[112], ավելի քան 50 տարվա ընթացքում^[113]։

Իրավական կարգավիճակ

Կետամինն օրինականորեն վաճառվում է աշխարհի շատ երկրներում^[114]՝

• Ավստրալիայում կետամինն ընդգրկված է Poison Standard-ի կողմից վերահսկվող 8-րդ ցուցակում (2015 թ.հոկտեմբեր)^[115]։
• Կանադայում կետամինը դասվում է որպես թմրանյութ 2005 թվականից։
• 2013-ի դեկտեմբերին Հնդկաստանի կառավարությունն, ի պատասխան, որպես թմրանյութ, կետամինը ներառեց թմրամիջոցների և կոսմետիկայի մասին օրենքի X ցուցակում, որը պահանջում էր վաճառքի հատուկ լիցենզիա և երկու տարվա ընթացքում բոլոր վաճառքների գրանցում։
• Միացյալ Թագավորությունում այն դասակարգվել է որպես դեղամիջոց 2014 թվականի փետրվարի 12-ից^[116]։
• Հանգստի սպառման աճը հանգեցրեց նրան, որ կետամինը ներառվեց Միացյալ Նահանգների վերահսկվող նյութերի մասին օրենքի III ցուցակում 1999 թվականի օգոստոսին։

Կետամինը հետազոտվում է բուժման դիմացկուն դեպրեսիայի բուժման մեջ՝ իր ներուժի համար^{[117][118][119]}։ Կետամինը հայտնի հոգեպլաստոգեն է, որը վերաբերում է միացությանն, որն ունակ է նպաստել արագ և կայուն նեյրոպլաստիկությանն։ այն նաև հայտնի է որպես կետամին^[120]։

Կետամինն առնետների մոտ ցույց է տվել հակահելմինտիկ ակտիվություն՝ չափազանց բարձր կոնցենտրացիաներում իվերմեկտինի և ալբենդազոլի հետ համեմատելի ազդեցությամբ^[121]։

Անասնաբուժության մեջ կետամինը հաճախ օգտագործվում է կատուների, շների, նապաստակների, առնետների և այլ փոքր կենդանիների վրա^{[122][123][124][125]}։ Այն հաճախ օգտագործվում է ձիերի անզգայացման ինդուկցիայի և պահպանման համար^[126]։ Անասնաբույժները հաճախ օգտագործում են կետամինը հանգստացնող դեղամիջոցներով՝ հավասարակշռված անզգայացում և ցավազրկող ազդեցություն ապահովելու համար, ինչպես նաև կայուն արագությամբ ինֆուզիոն օգնելու կանխել ցավի ավելացումը։ Կետամինն օգտագործվում է նաև խոշոր կենդանիների ցավազրկման համար։ Սա IV անզգայացման հիմնական միջոցն է, որն օգտագործվում է ձիերի վիրաբուժության մեջ, որը հաճախ զուգորդվում է դետոմիդինի և թիոպենտալի^[127]։

Կետամինը, կարծես, չի ցուցաբերում անզգայացում խխունջների մոտ։ Փոխարենն այն ունի գրգռիչ ազդեցություն^[128]։