Romidepsyna
Romidepsyna, znana również pod nazwą handlową Istodax – lek przeciwnowotworowy stosowany w skórnym chłoniaku T-komórkowym (CTCL) i innych obwodowych chłoniakach T-komórkowych (PTCL). Romidepsyna jest związkiem chemicznym pochodzenia naturalnego uzyskanym z bakterii Chromobacterium violaceum, który działa poprzez blokowanie enzymów – deacetylaz histonowych, przez co indukuje apoptozę[1]. Jest czasem określany jako depsipeptyd, ze względu na klasę cząsteczek, do których należy. Romidepsyna została wyprodukowana w laboratoriach Gloucester Pharmaceuticals, która stała się własnością firmy farmaceutycznej Celgene[2].
| |||||||||
| |||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||
| Wzór sumaryczny | C24H36N4O6S2 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa | 540,70 g/mol | ||||||||
| Identyfikacja | |||||||||
| Numer CAS | |||||||||
| PubChem | |||||||||
| DrugBank | |||||||||
| |||||||||
| |||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||
| ATC | |||||||||
Historia
Doniesienia o romidepsynie po raz pierwszy pojawiły się w literaturze naukowej w 1994 r. Zespół naukowców z Fujisawa Pharmaceutical Company (obecnie Astellas Pharma) z Tsukuba w Japonii, wyizolował ją z kultury Chromobacterium violaceum, w próbce gleby z prefektury Yamagata[3]. W badaniach laboratoryjnych ustalono, że ma nikłą aktywność przeciwbakteryjną, ale wykazuje silną cytotoksyczność w stosunku do szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych, bez wpływu na prawidłowe komórki; badania na myszach również wykazały, że ma aktywność przeciwnowotworową in vivo[3].
Pierwszą syntezę totalną romidepsyny przeprowadzili naukowcy z Harvardu i w 1996 r. opublikowali jej wyniki[4]. Mechanizm działania został wyjaśniony w 1998 r., kiedy naukowcy z Fujisawa Pharmaceutical Company i z Uniwersytetu Tokijskiego odkryli, że jest to inhibitor deacetylazy histonowej o działaniu podobnym do działania trichostatyny A[5].
Badania kliniczne
Faza I badań romidepsyny, początkowo o nazwach kodowych FK228 i FR901228, rozpoczęła się w 1997 r. Badania fazy II i fazy III przeprowadzono dla różnych wskazań. Najbardziej obiecujące wyniki uzyskano w leczeniu skórnego chłoniaka z komórek T (CTCL) i innych obwodowych chłoniaków z komórek T (PTCL)[6].
W 2004 r. romidepsyna otrzymała status Fast Track od FDA w USA do leczenia chłoniaka skórnego z komórek T. Poza tym FDA przyznała romidepsynie w tym wskazaniu klinicznym status leku sierocego, podobnie jak uczyniła to Europejska Agencja Leków[6].
FDA zatwierdziła romidepsynę do leczenia CTCL w listopadzie 2009 r.[7] i zatwierdziłą ją do leczenia innych chłoniaków z obwodowych komórek T (PTCL) w czerwcu 2011 r.[8]
Przedkliniczne badanie w zakażeniu wirusem HIV
W 2014 r. czasopismo naukowe PLOS Pathogens opublikowało badanie dotyczące romidepsyny w badaniu mającym na celu reaktywację utajonego wirusa HIV w celu zubożenia zbiornika HIV. Latentnie zakażone komórki T eksponowano in vitro i ex vivo na romidepsynę, co prowadziło do zwiększenia wykrywalnych poziomów HIV RNA związanego z komórkami. W badaniu porównano również romidepsynę z innym inhibitor deacetylazy histonowej, Vorinostatem[9].
Badanie autyzmu na modelu zwierzęcym
Romidepsyna została zastosowana w badaniu na zwierzętach, w którym stwierdzono, że krótkotrwałe podawanie małych dawk romidepsyny może odwrócić deficyty społeczne w mysim modelu autyzmu[10].
Mechanizm działania
Romydepsyna działa jako prolek, a wiązanie dwusiarczkowe ulega redukcji wewnątrz komórki, uwalniając tiol wiążący cynk.[3][11][12] Tiol wiąże się z atomem cynku w kieszeni wiązania zależnej od cynku deacetylazy histonowej iprowadzi do zablokowania jej aktywności, a więc jest to inhibitor HDAC. Wiele inhibitorów HDAC potencjalniemogą być wykorzystane jako leki onkologiczne dzięki zdolności epigenetycznego przywracania prawidłowej ekspresji genów supresorowych nowotworów, co może skutkować zatrzymaniem cyklu komórkowego, różnicowaniem i apoptozą[13].
Działania niepożądane
Zastosowanie romidepsyny jest często związane z działaniami niepożądanymi[14]. W badaniach klinicznych najczęstsze działania niepożądane to: nudności i wymioty, zmęczenie, zakażenia, utrata apetytu i zaburzenia w obrazie krwi (w tym niedokrwistość, trombocytopenia i leukopenia). Jest również związany z infekcjami i zaburzeniami metabolicznymi (takimi jak nieprawidłowe stężenia elektrolitów we krwi), wykwitami skórnymi, zaburzeniami smaku i zmianami przewodnictwia elektrycznego serca[14].
