CYP11B2

Dužina polipeptidnog lanca je 503 aminokiseline, а molekulska težina 57.560 Da.^[8]

Aldosteron-sintaza je enzim koji ima steroidnu 18-hidroksilaznu, kao i steroidnu 11 beta-hidroksilaznu aktivnost. Aktivnost 18-hidroksilaze sastoji se u kataliziranju sekvencijalnih hidroksilacija steroidne ugaone metilne grupe na C18.

Dok steroidna 11β-hidroksilaza (kodirana genom CYP11B1 ) katalizira samo hidroksilaciju na poziciji 11 beta (uglavnom 11-deoksikortikosterona i 11-deoksikortizola), aldosteron-sintaza (kodirana genom CYP11B2 ) katalizira sintezu aldosterona iz deoksikortikosterona, u procesu koji sukcesivno zahtijeva hidroksilaciju na pozicijama 11 beta i 18 i oksidaciju na poziciji 18.^[9]

Pretpostavlja se da u regulaciji aldosteron-sintaze ima ulogu adrenokortikotropni hormon, vjerovatno stimulacijom sinteze 11-deoksikortikosterona koji je početni supstrat enzimskog djelovanja aldosteron-sintaze.^[10]

Aldosteron-sintaza je kodirana na hromosomu 8, sekvenca q22^[5] genom CYP11B2.^[5] Gen sadrži devet egzona i obuhvata približno 7000 parova baza DNK. CYP11B2 je usko povezan sa CYP11B1. Dva gena pokazuju 93% međusobne homologije i oba su kodirana na istom hromosomu.^[11] Istraživanja su pokazala da kalcijeve ioni aktiviraju transkripcijski faktori na CYP11B2 kroz dobro definirane interakcije na 5'-bočnom području CYP11B2.^[5]

Aldosteron-sintaza je član natporodice enzima citohroma P450.^[12] Proteini citohroma P450 su monooksigenaze koje kataliziraju mnoge reakcije uključene u metabolizam lijekova i sintezu holesterola, steroida i drugih lipida.

Aldosteron-sintaza pretvara 11-deoksikortikosteron u kortikosteron, u 18-hidroksikortikosteron i na kraju u aldosteron

• 
  11-Dezoksikortikosteron
• 
  Kortikosteron
• 
  18-Hidroksikortikosteron
• 
  Aldosteron

U ljudskom metabolizmu, biosinteza aldosterona uveliko ovisi o metabolizmu holesterola. Holesterol se metabolizira u onome što je poznato kao rani put sinteze aldosterona^[13] i hidroksilira se u (20R, 22R)-dihidroksiholesterol, koji se zatim metabolizira kao direktni prekursor pregnenolona. Pregnenolon tada može slijediti jedan od dva puta koji uključuju metabolizam progesterona ili biosintezu testosterona i estradiola. Aldosteron se sintetizira prateći metabolizam progesterona.

U potencijalnom slučaju, kada aldosteron-sintaza nije metabolički aktivna, u tijelu se akumulira 11-deoksikortikosteron. Ovo povećava zadržavanje soli što dovodi do povećane hipertenzije.^[14]

Aldosteron-sintaza pokazuje različitu katalitsku aktivnost tokom metabolizma svojih supstrata.^[7] Slijede neki supstrati, grupiraniprema katalitskoj aktivnosti enzima:

• jaki:^[7][15]
  • 11-deoksikortikosteron u kortikosteron^[16] and aldosterone;^[15]
• medium:^[7][15]
  • 11-dezoksikortizol u 18-hidroksikortizol^[17][18] and cortisol;^[15]
• slabi:^[7][15]
  • progesteronu 11β-hidroksiprogesteron,^[15]
  • testosteron u 18-hidroksitestosteron^[19] and 11β-Hydroxytestosterone,^[15]
  • androstendion u 11β-hidroksiandrostendion^[15] i 18-hidroksiandrostendion
• vrlo slabi:^[7]
  • kortikosteron,
  • kortizol u 18-hidroksiortizol,^[20]
  • 18-hidroksi-11-dezoksikortikosteron,
  • 21-hidroksipregnenolon.

Nedostatak metabolički aktivne aldosteron-sintaze dovodi do nedostatka kortikosteron metil-oksidaze tipa I i II. Klinički se nedostatak karakterizira trošenjem soli, neuspjehom u napredovanju i usporavanjem rasta.^[21] Neaktivni proteini uzrokovani su autosomno recesivnim nasljeđivanjem defektnih gena CYP11B2 u kojima mutacije uništavaju enzimsku aktivnost aldosteron-sintaze.^[21] Nedostatak aktivnosti aldosteron-sintaze dovodi do poremećaja biosinteze aldosterona, dok se kortikosteron prekomjerno proizvodi u zona glomerulosa u oba nedostatka kortikosteron metil-oksidaze tipa I i II. I nedostatak kortikosteron metil-oksidaze ima ovaj učinak, aki tip I uzrokuje ukupni nedostatak 18-hidroksikortikosterona, dok ga tip II pretjerano proizvodi.^[21]

Inhibicija aldosteron-sintaze još se istražuje kao medicinski tretman za hipertenziju, srčanu insuficijenciju i bubrežni poremećaj.^[22] Deaktivacija enzimske aktivnosti smanjuje koncentraciju aldosterona u plazmi i tkivu, što smanjuje mineralokortikoidni receptor-ovisne i neovisne učinke na srčane vaskularne i bubrežne ciljne organe.^[22] Pokazalo se da inhibicija smanjuje koncentracije plazmatskog i mokraćnog aldosterona za 70 - 80%, brzu korekciju hipoglikemije, umjereno smanjenje krvnog pritiska i povećanje aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata koji su na dijeti s niskim udjelom natrija.^[22] Tekuća medicinska istraživanja usredotočena su na sintezu inhibitora aldosteron-sintaze druge generacije, kako bi se stvorio idealno selektivan inhibitor jer se trenutni, oralno isporučljivi, LCl699 pokazao nespecifičnim za aldosteron-sintazu.^[22]

• Steroidogeni enzim
• Hipoaldosteronizam
• Aldosteron

• Aldosterone synthase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Lokacija ljudskog genoma CPN2 i stranica sa detaljima o genu CPN2 u UCSC Genome Browseru.
• Lokacija ljudskog genoma CYP11B2 i stranica sa detaljima o genu CYP11B2 u UCSC Genome Browseru.

Šablon:OksigenazeŠablon:Steroidne hidroksilazeŠablon:Cytochrome P450