Εμβόλια RNA
Ένα εμβόλιο RNA ή mRNA (αγγελιοφόρο RNA) είναι ένας τύπος εμβολίου που περιέχει μόρια mRNA ώστε να προκαλέσει την ανοσοαπόκριση του ανθρώπινου οργανισμού. Η κατασκευή του mRNA επιτυγχάνεται με μια σύνθεση του μορίου σε νανοσωματίδια λιπιδίων τα οποία προστατεύουν την δομή του RNA και βοηθούν την απορρόφησή τους από τα κύτταρα[1][2]. Μόλις εισχωρήσει στα κύτταρά μας, η γενετική ακολουθία μεταφράζεται από τα ριβοσώματα και παράγει την επιθυμητή πρωτεΐνη. Αυτά τα πρωτεϊνικά μόρια διεγείρουν την προσαρμοστική ανοσοαπόκριση που διδάσκει στον οργανισμό πώς να αναγνωρίζει και να καταστρέφει τα αντίστοιχα παθογόνα ή καρκινικά κύτταρα[3].
_D.jpg)
Η αντιδραστικότητα, δηλαδή η ιδιότητα ενός εμβολίου να είναι σε θέση να παράγει κοινές, "αναμενόμενες" ανεπιθύμητες ενέργειες, είναι παρόμοια με εκείνη των συμβατικών, μη RNA, εμβολίων[4].
Τα εμβόλια mRNA έχουν δημιουργήσει σημαντικό ενδιαφέρον ως εμβόλια για την λοίμωξη COVID-19. Μέχρι τον Μάρτιο του 2021, δύο εμβόλια mRNA έχουν εγκριθεί από τουλάχιστον μία εθνική ρυθμιστική αρχή για δημόσια χρήση, το εμβόλιο των Pfizer-BioNTech(BNT162b2) και το εμβόλιο της Moderna(mRNA-1273) . Στις 2 Δεκεμβρίου 2020, η Ρυθμιστική Υπηρεσία για τα φάρμακα και την υγειονομική περίθαλψη του Ηνωμένου Βασιλείου (MHRA) έγινε ο πρώτος ρυθμιστής φαρμάκων που ενέκρινε ένα εμβόλιο mRNA, επιτρέποντας το εμβόλιο των Pfizer–BioNTech COVID-19 για ευρεία χρήση[5][6][7]. Στις 11 Δεκεμβρίου 2020, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) εξέδωσε Άδεια Έκτακτης Ανάγκης για το εμβόλιο Pfizer-BioNTech COVID-19 και τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC) συνέστησαν τη χρήση του σε άτομα ηλικίας 16 ετών και άνω στις 12 Δεκεμβρίου 2020[8][9]. Στις 19 Δεκεμβρίου 2020, το CDC συνέστησε τη χρήση του εμβολίου Moderna COVID-19 σε ενήλικες, αφού η FDA χορήγησε Άδεια Έκτακτης Ανάγκης[10].
Η χρήση του RNA σε ένα εμβόλιο αποτέλεσε τη βάση σημαντικής παραπληροφόρησης που κυκλοφόρησε μέσω των κοινωνικών μέσων, ισχυριζόμενος λανθασμένα ότι η χρήση του RNA μεταβάλλει το DNA ενός ατόμου ή υποστηρίζει το προηγουμένως άγνωστο αρχείο ασφαλείας της τεχνολογίας, ενώ αγνοεί την πιο πρόσφατη συσσώρευση στοιχείων από δοκιμές με τη συμμετοχή δεκάδων χιλιάδων ανθρώπων[11].
Πέρα από την COVID-19, αυτή την στιγμή, βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές πιθανά εμβόλια κατά της γρίπης όπου θα αντιμετωπίζει μεγάλο μέρος των μεταλλάξεών της[12], της μαλάριας, του HIV[13] και του καρκίνου.[14] Ακόμα λόγω της φύσης του καρκίνου, υπάρχει δυνατότητα και ατομικής αντιμετώπισής του.[15]
Ιστορικό
To 1961 ανακοινώθηκε η ανακάλυψη του αγγελιοφόρου RNA(mRNA). Για την ανακάλυψή του κανέναν Νόμπελ δεν απονεμήθηκε παρόλη την σημασία του στην κατανόηση της γονιδιακής λειτουργίας.[16]
Πρώτη μελέτη για την ανάπτυξη λιποσωμάτων δημοσιεύτηκε το 1965.[17]
Το 1969 έγινε η πρώτη επίδειξη παραγωγής πρωτεϊνών σε κύτταρα κουνελιού υπό την καθοδήγηση ενός mRNA που απομονώθηκε από ένα διαφορετικό είδος θηλαστικού.[18]
Το 1978 παρουσιάστηκε η δυνατότητα μεταφοράς του mRNA μέσω λιπιδικών μορίων. Μέχρι τότε, οι προσπάθειες ήταν άκαρπες καθώς η μεταφορά του αποτύγχανε στο να απορροφηθεί από τα κύτταρα. Το προστατευμένο RNA μέσα στα λιπίδια κατάφερε να παραμείνει ενεργό και να προκαλέσει την παραγωγή πρωτεϊνών.[19]
Το 1989, ερευνητές του Ινστιτούτου Σαλκ του Πανεπιστημίου Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνιας και η εταιρία βιοτεχνολογίας Vical Incorporated κατάφεραν να επινοήσουν μία αποτελεσματική διαδικασία μεταφοράς RNA σε κύτταρα ανθρώπων, αρουραίων και ποντικών μέσω συνθετικών λιπιδίων.[20] Λίγους μήνες αργότερα, το 1990, στο Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν ανακοίνωσαν ότι κατάφεραν να χορηγήσουν "γυμνό" mRNA, δηλαδή απροστάτευτο, απευθείας στους μυς ενός ποντικού. Η χορήγηση είχε ως αποτέλεσμα την έκφραση της πρωτεΐνης εντός δύο ημερών. Αυτά τα προκαταρκτικά δεδομένα μάς έδωσαν τα πρώτα στοιχεία ότι η παροχή εργαστηριακά κατασκευασμένων γενετικών πληροφοριών (in vitro) σε ζωντανό ιστό θα μπορούσε να οδηγήσει σε παραγωγή πρωτεϊνών στον ζωντανό ιστό.[21]
Τη δεκαετία του 1990 ξεκίνησε η προκλινικές έρευνες των δυνατοτήτων του mRNA σε διάφορες εφαρμογές, όπως η υποκατάσταση των πρωτεϊνών, ο εμβολιασμός για καρκίνο και η αντιμετώπιση μολυσματικών ασθενειών.[22]
Το 1992 παρατηρήθηκε η προσωρινή αντιστροφή διαβήτη, έως και πέντε ημέρες, μέσα σε λίγες ώρες μετά την χορήγηση αγγελιοφόρου RNA αγγειοπρεσίνης σε σε αρουραίους Brattleboro.[23]
Το 1993 δημοσιεύτηκαν στοιχεία ότι το mRNA, χορηγούμενο μέσω λιπιδίων, θα μπορούσε να διεγείρει τα Τ-λεμφοκύτταρα και το 1994 ότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να προκαλέσει τη χυμική και κυτταρική ανοσοαπόκριση ενάντια σε ένα παθογόνο.[24]
Πρώτη απόπειρα για καταπολέμηση όγκων παρουσιάστηκε το 1995, με ενδομυϊκή ένεση πολυνουκλεοτιδικού αγγελιοφόρου RNA σε ποντικούς. Σε αυτήν την μελέτη επτά ποντίκια έλαβαν 50μg δόσης, που κωδικοποιούσαν το καρκινικό αντιγόνο, δύο φορές την εβδομάδα για πέντε εβδομάδες. Αυτές οι δόσεις και το χρονοδιάγραμμα «προκάλεσαν» μια ανοσολογική απάντηση στο καρκινικό αντιγόνο.[25]
Η πρώτη κλινική δοκιμή με ένα εμβόλιο αγγελιοφόρου RNA, διενεργήθηκε τον Ιούλιο του 1999 έως τον Ιανουάριο του 2002 και είχε ως σκοπό την μελέτη της αποτελεσματικότητας στη θεραπεία ασθενών που έχουν μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η θεραπεία περιλάμβανε τρεις δόσεις, σε διάστημα ενός μήνα και συμμετείχαν 17 ασθενείς.[26]
Το 2000, ο Γερμανός βιολόγος Ingmar Hoerr δημοσίευσε ένα άρθρο σχετικά με την αποτελεσματικότητα των εμβολίων με βάση το mRNA, θέμα με το οποίο είχε ασχοληθεί στα πλαίσια του διδακτορικού του. Αφού ολοκλήρωσε το διδακτορικό του ίδρυσε την εταιρεία CureVac.[27]
Η βιοχημικός Κάταλιν Κάρικο προσπάθησε να ξεπεράσει μερικά από τα κύρια εμπόδια στην εισαγωγή του mRNA στα κύτταρα τη δεκαετία του 1990. Η Κάρικο συνεργάστηκε με τον ανοσολόγο Ντριου Βάισμαν και το 2005 δημοσίευσαν μία μελέτη που ξεπερνούσε ένα από τα βασικά τεχνικά εμπόδια, χρησιμοποιώντας τροποποιημένα νουκλεοσίδια για να απορροφήσουν τα κύτταρα το mRNA χωρίς να υπάρξει ανοσολογική απόκριση εναντίον του. Ο βιολόγος βλαστικών κυττάρων του Χάρβαρντ, Ντέρικ Ρόσι, διάβασε τη μελέτη της Κάρικο και του Βάισμαν και χαρακτήρισε το έργο τους ως πρωτοποριακό. Ο Ντέρικ Ρόσι σε συνεργασία με τον Ρόμπερτ Λάνγκερ ίδρυσαν στη συνέχεια τη βιοτεχνολογική εταιρεία Moderna. Οι εταιρίες Moderna και BioNTech χρησιμοποιούν την πατέντα των Κάρικο-Βάισμαν, οι οποίοι και διατηρούν τα δικαιώματά της.[28]
Μέχρι το 2020, οι εταιρίες που δραστηριοποιούνταν στη χρησιμοποίηση του mRNA είχαν φτωχά αποτελέσματα στην ανάπτυξη φαρμάκων για καρδιαγγειακά, μεταβολικά, νεφρικά νοσήματα, τον καρκίνο και σπάνιες ασθένειες όπως το σύνδρομο Crigler-Najjar, με τα περισσότερα ευρήματα να αποτελούν παρενέργειες των μεθόδων χορήγησης. Πολλές φαρμακευτικές εταιρείες εγκατέλειψαν την τεχνολογία, ενώ ορισμένες εστίασαν στο λιγότερο κερδοφόρο τομέα των εμβολίων, όπου οι δόσεις θα ήταν σε χαμηλότερα επίπεδα και οι παρενέργειες μικρότερες.[29]
Μέχρι την έναρξη της πανδημίας COVID-19, κανένα φάρμακο ή εμβόλιο με την τεχνολογία mRNA δεν είχε λάβει άδεια για χρήση σε ανθρώπους. Το Δεκέμβριο του 2020, δύο mRNA εμβόλια εγκρίθηκαν από τουλάχιστον μία αυστηρή ρυθμιστική αρχή για ευρεία χρήση, με χορήγηση άδειας έκτακτης ανάγκης. Τα εμβόλια που αδειοδοτήθηκαν ήταν των εταιρειών Pfizer-BioNTech με εμπορική ονομασία Comirnaty και το εμβόλιο της Moderna με εμπορική ονομασία Spikevax.[30][31]
Μηχανισμός
Ο στόχος του εμβολιασμού είναι να διεγείρει το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να δημιουργήσει αντισώματα, τα οποία στοχεύουν ένα συγκεκριμένο παθογόνο. Τα σημεία του παθογόνου στα οποία στοχεύουν τα αντισώματα ονομάζονται αντιγόνα.[32]
Τα εμβόλια mRNA λειτουργούν διαφορετικά από τα κλασικά. Τα κλασικά εμβόλια ενεργοποιούσαν την παραγωγή αντισωμάτων ως ανοσολογική απάντηση στη χορήγηση αντιγόνων. Η χορήγησή τους περιείχε αδρανοποιημένους ιούς, εξασθενημένους ιούς, αδρανοποιημένα τοξικά παράγωγα, υπομονάδες παθογόνων, τα οποία ετοιμάζονταν και αναπτύσσονταν εκτός του σώματος.[3]
Σε αντίθεση, τα mRNA εμβόλια εισάγουν ενδομυϊκώς στον οργανισμό ένα συνθετικώς δημιουργημένο τμήμα της γενετικής ακολουθίας που κωδικοποιεί το αντιγόνο αυτό. Αυτά τα μεμονωμένα τμήματα mRNA απορροφώνται από τα δενδρικά κύτταρα, τα οποία είναι τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα δενδρικά κύτταρα χρησιμοποιούν τα ριβοσώματα ώστε να "διαβάσουν" το mRNA προτού το καταστρέψουν. Στη συνέχεια, αφού διαβαστούν από τα ριβοσώματα, θα παραγάγουν την πρωτεΐνη, δηλαδή το αντιγόνο, η οποία κωδικοποιείται στο mRNA. Το αντιγόνο θα εκφραστεί στην επιφάνεια των δενδρικών κυττάρων και θα διεγείρει την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού. Η ικανότητα αυτή να παραγάγει το κύτταρο το αντιγόνο, έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πολύ περισσότερων τμημάτων αντιγόνου σε αυτές τις κυτταρικές επιφάνειες, γεγονός το οποίο θα μπορεί να ενισχύσει την ανοσοαπόκριση του οργανισμού μας, μέσω της χυμικής και κυτταρικής ανοσίας.[24]
Τα γονίδια των κυττάρων που απορροφούν τα μόρια που περιέχουν το mRNA δεν μεταβάλλονται. Το mRNA που χορηγείται με τον εμβολιασμό χρειάζεται να φθάνει μόνο στο κυτταρόπλασμα και δεν διεισδύει στον κυτταρικό πυρήνα, όπου βρίσκονται τα γονίδια, και δεν μπορούν να τροποποιήσουν το DNA.[24]
.png)
.png)
.png)