Gentamicin

A gentamicin számos bakteriális fertőzés ellen hatásos, főleg Gram-negatív baktériumok, köztük Pseudomonas, Proteus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Serratia, de a Gram-pozitív Staphylococcus ellen is hat.^[10] A gentamicin hatásos a rá érzékeny baktériumok által okozott légutakat, húgyutakat, csontvelőt, vért és a lágy szöveteket érintő fertőzésekben.^[11]

In vitro a gentamicin-szulfát hatékonynak bizonyult számos patogén Gram-negatív baktériumtörzsre:

• Escherichia coli
• indol-pozitív és indol-negatív Proteus fajok
• Pseudomonas aeruginosa
• Klebsiella-Enterobacter-Serratia csoport tagjai
• Citrobacter
• Salmonella
• Shigella
• Haemophilus influenzae
• Moraxella és Neisseria fajok kiváltképp a gonococcus^[12]
• Gram-pozitív baktériumok, mint a koaguláz-pozitív és koaguláz-negatív Staphylococcusok

A gentamicinre bizonyos fokig rezisztens fajok:

• Enterobacteriaceae
• Pseudomonas spp.
• Enterococcus spp.
• Staphylococcus aureus és más Staphylococcus fajok.^[13]

Érzékeny csoportok

Terhesség és szoptatás

A gentamicin nem ajánlott terhesség alatt, kivéve ha az anya számára nyújtott előnyök ellensúlyozzák a kockázatokat. A gentamicin átjut a méhlepényen és visszafordíthatatlan kétoldali veleszületett siketséget okoz. Intramuszkulárisan az anyának adott gentamicin izomgyengeséget okozhat az újszülöttben.^[11]

A gentamicin biztonságosságát és hatásosságát szoptató anyák esetében nem igazolták. Az anyatejben és a szoptatott csecsemőkben mérhető mennyiségben van jelen.^[11]

Idősek

Időseknél a vesefunkció kezelés előtt és a kezelés folyamán is vizsgálandó, mert annak hatására csökken a glomeruláris filtrációs ráta. Ebben a korosztályban a gentamicinszint hosszabb időre maradhat magas. Vese-, hallás-, egyensúlyérzékelő vagy neuromuszkuláris problémával rendelkező betegek esetén a kezelés alkalmazása körültekintést igényel.^[10]

Gyermekek

Gentamicin nem ajánlott a gyermekek kezelésében, a csecsemőket is ideértve. Körükben a tanulmányok szerint magasabb a hatóanyag szérumszintje és a felezési ideje is hosszabb.^[14] A kezelés alatt a vesefunkció rendszeres ellenőrzésre szorul. Hosszútávú hatásként hallásvesztés és egyensúlyozási problémák léphetnek fel. Hipokalcémia, hipokalémia és izomgyengeség jelentkezhet az injekció beadása után.^[10]

Nem szabad alkalmazni olyannál, akinél korábban hiperszenzitivitási reakciót, például anafilaxiás rohamot váltott ki a gentamicin vagy más aminoglikozid.^[11] Nagyobb odafigyelést igényel a myasthenia gravis és más neuromuszkuláris rendellenességek esetén, mivel fennáll a gyengeség súlyosbodásának veszélye.^[1]

A gentamicin káros hatásai a kevésbé súlyos reakcióktól, például hányingertől és hányástól a súlyosabb reakciókig terjedhetnek, beleértve:^[10]

• Alacsony vérsejtszám
• Allergiás reakciók
• Neuromuszkuláris problémák
• Idegkárosodás (neuropathia)
• Vesekárosodás (nefrotoxicitás)
• Fülbántalmak (ototoxicitás)

A vese- és halláskárosodás valószínűleg dózisfüggő, a nagyobb adag növeli a károsodás esélyét.^[10] Ez a két toxicitás késleltetett megjelenésű lehet, néha csak a kezelés befejezése után jelentkezik.^[10]

Vesekárosodás

Az aminoglikozidokkal kezelt emberek 10-25%-ánál károsodik a vese, és a gentamicin a leginkább károsító hatású ezen a csoporton belül.^[15] Az akut nefrotoxicitás gyakran visszafordítható, de akár végzetes is lehet.^[10] A vesekárosodás kockázatát befolyásolhatja a dózis, a terápia gyakorisága, időtartama és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása, például NSAID-ok, diuretikumok, ciszplatin, ciklosporin, cefalosporinok, amfotericin, jódtartalmú kontrasztanyagok és vankomicin.^[15]

A vesekárosodás kockázatát növelő tényezők a következők:^[15]

• Megnövekedett életkor
• Csökkent vesefunkció
• Terhesség
• Pajzsmirigy alulműködés
• Májműködési zavar
• Hipovolémia, dehidratáltság
• Metabolikus acidózis
• Nátriumhiány

A vesefunkció ellenőrzésekor mérik a vér kreatinin-szintjét, elektrolitszintet, vizelet mennyiségét, a vizeletben lévő fehérjék mennyiségét és más anyagok vérben lévő koncentrációját (pl. Urea).^[15]

Belső fül

Az aminoglikozidekkel kezelt betegek kb. 11%-ánál jelentkezik a belső fül károsodása (ototoxicitás).^[16] A belső fül károsodásának gyakori tünetei közé tartozik a fülzúgás, a halláscsökkenés, a szédülés, a koordinációs zavarok és a szédülés.^[17] A gentamicin krónikus alkalmazása a fül két területét érintheti. Először is, a belső fülben lévő szőrsejtek károsodása visszafordíthatatlan halláskárosodáshoz vezethet. Másodszor, a belső fül vesztibuláris készülékének károsodása egyensúlyi problémákhoz vezethet.^[17] Az ototoxicitás kockázatának csökkentése érdekében a kezelés alatt ajánlott hidratált maradni.^[10]

A belső fül károsodásának kockázatát növelő tényezők a következők:^[10][11]

• Megnövekedett életkor
• Magas húgysavszint a vérben
• Veseműködési zavar
• Májműködési zavar
• Magasabb adagok
• Hosszú ideig tartó kezelés
• Erős vízhajtók (pl. furoszemid ) szedése

Hatásmechanizmus

A gentamicin egy baktericid hatású antibiotikum, amely a bakteriális riboszóma 30S alegységéhez kötődik, és negatívan befolyásolja a fehérjeszintézist. A hatásmódot illetően általánosan elfogadott, hogy a gentamicin meggátolja a riboszóma azon képességét, hogy az ellenőrizze, hogy a megfelelő tRNS a megfelelő mRNS-sel kapcsolódott-e össze.^[18] Jellemzően, ha egy helytelen tRNS párosul egy mRNS kodonnal a riboszóma aminoacil kötőhelyén, az 1492-es és 1493-as adenozin bázispárok ki vannak zárva a kölcsönhatásból és visszahúzódnak, aminek hatására a riboszóma nem használja fel a belépő aa-tRNS-EF-Tu komplexet.^[19] Azonban a gentamicin a 16S riboszomális RNS 44-es hélixéhez kapcsolódva arra készteti az adenozin bázispárokat, hogy abban a helyzetben maradjanak, amit a helyes összekapcsolódáskor vesznek fel.^[20] Ez hibás aa-tRNS-ek elfogadásához vezet, aminek következtében a riboszóma olyan fehérjéket szintetizál, amelyekben nem megfelelő aminosavak vannak elhelyezve (nagyjából minden 500-ból 1 hibás).^[21] A nem működő, hibásan lefordított fehérjék rosszul hajtogatódnak és össze is csomósodnak, ami végül a baktérium halálához vezet. A gentamicin kristályos szerkezete alapján egy másodlagos mechanizmust is javasoltak, egy másik kötőhelynél a 23S rRNS 69-es hélixénél, amely a 44-es hélixel lép kapcsolatba, valamint a STOP kodonokat felismerő fehérjékkel. Ezen a második helyen a gentamicin valószínűleg meggátolja a riboszóma kapcsolatba lépését az újrahasznosító faktorokkal, ami miatt a riboszóma 2 alegysége a transzláció után is egyben marad. Ez sok inaktív riboszómát hoz létre, melyek nem tudnak újraaktiválódni és új fehérjéket létrehozni.^[22]

Szerkezet

Mivel a gentamicint Micromonospora fajokból nyerik, az alapváz a 2-deoxisztreptamin nevű aminociklitol.^[23][24] Ehhez a hat szénatomos gyűrűhöz a 4-es és 6-os szénatomnál aminocukor-molekulák, a ciklikus purpurózamin és garózamin kapcsolódik.^[23][25] A gentamicin komplex öt fő komponensre (C ₁, C _1a, C ₂, C _2a, C _2b ) és több kisebb komponensre differenciálódik a purpurózamin egység 6' szénatomjának szubsztitúciójával, amelyet a jobb oldali képen R ¹ és R ² jelöl.^{[23][25][26][27]} A táblázat a gentamicin komplex néhány típusa közötti különbséget szemlélteti.^[24][25][28]

Összetevők

A gentamicin számos rokon gentamicin komponensből áll, amelyek különböző fokú antimikrobiális hatást fejtenek ki.^[29] A gentamicin fő összetevői közé tartoznak a gentamicin C komplex tagjai: a gentamicin C ₁, gentamicin C _1a és gentamicin C _2, amelyek a gentamicin körülbelül 80%-át teszik ki, és a legmagasabb antibakteriális aktivitással rendelkeznek. A gentamicin A, B, X és néhány másik csoport adja a gentamicin fennmaradó 20%-át, ezeknek alacsonyabb az antibiotikum aktivitásuk, mint a gentamicin C komplexbe tartozóké.^[27] Egy adott gentamicin minta összetétele nincs egyértelműen meghatározva és a gentamicin C-komponenseinek és más összetevőknek aránya mintáról mintára különbözhet a gentamicin gyártójától és az gyártási folyamattól függően. A minták közötti változatosság miatt nehéz lehet a gentamicin különféle tulajdonságainak tanulmányozása, beleértve a farmakokinetikát és a mikroorganizmusok vele szembeni érzékenységét, ha kémiailag rokon, de eltérő vegyületek ismeretlen kombinációja áll fenn.^[30]

Bioszintézise

A gentamicin bioszintézise nem teljesen tisztázott. Az előállítását vezérlő gének iránt nagy az érdeklődés, mert nem egyszerű a gentamicin összegyűjtése az előállítás után.^{[26][27][28][31][32]} A gentamicin a sejtfelszínen gyűlik össze, ezért a sejtfelszín perforációja szükséges az összegyűjtéséhez.^{[26][27][28][31][32]} Sokak szerint növelni lehetne az összegyűjthető gentamicin mennyiségét, ha azonosítják a géneket és átprogramozzák őket, hogy a gentamicin szekretálódjon.^{[26][27][28][31][32]} A szakirodalom egyetért abban, hogy a bioszintézis kezdeteként a Micromonospora echinospora belsejében a D-glükóz-6-foszfát defoszforilálódik, transzaminálódik, dehidrogéneződik és végül glikozilálódik D-glükózaminnal és létrejön a paromamin.^[25] A D-xilóz hozzáadásával létrejön a gantamicin A2, mely az első átmeneti állapot a gentamicin C komplex létrehozásának folyamatában.^[25][33] A gentamicin A2 metilálódik és epimerizálódik gentamicin X₂ -vé, amely az első elágazódási pont a bioszintézis folyamatában.^[33]

A kobolamin-dependens GenK enzim hatására a 6. szénatom metilálódik és kialakul a gyógyszertani szempontból aktív G418 nevű molekula.^{[25][33][34][35]} A GenQ nevű dehidrogenáz gén dehidrogénezi és aminálja a G418-at a 6. szénatomnál és kialakul a gyógyszertanilag aktív JI-20B, bár az is lehetséges, hogy egy másik közbülső forma, a 6'-dehidro-6'oxo-G418 (6'-DOG) jön létre hamarabb és ezt a GenB1 nevű gén aminálja.^[25][36] A JI-20B dehidroxilálódik és epimerizálódik a gentamicin C komplex első komponensévé, a gentamicin C2a-vá, amely azután a GenB2 által epimerizáción, majd egy meg nem határozott gén által N-metilezésen megy keresztül, így keletkezik ennek az elágazási pontnak a végterméke, a gentamicin C1.^{[25][33][36][37]}

Amikor a GenK által katalizált lépés kimarad, és az X2-t egyből a GenQ dehidrogenizálja és aminálja, akkor egy másik gyógyszertanilag fontos forma a JI-20A jön létre.^[25][36] Az is lehet, hogy itt is van egy közbülső lépés és 6'-dehidro-6'-oxo-gentamicin X2 (6'-DOX), ami a GenB1 amináló hatásra alakul ki.^[36] A JI-20A aztán dehidroxilálódik a GenB4 hatására gentamicin C1A-vá.^[37] A C1a ezután egy meg nem határozott enzim által N-metilezésen megy keresztül, így keletkezik a végső komponens, a gentamicin C2b.^{[25][33][36][37]}

Erjedés

A gentamicin csak folyadékkultúrás (szubmerz) erjedés során szintetizálódik és a szervetlen tápanyagokforrások jelenléte csökkenti a termelődését.^[25] A hagyományos fermentáció során élesztős marhahúslevest használtak^[26] de a kutatások igyekeztek megtalálni a gentamicin C komplex előállítására legmegfelelőbb táptalajt, mivel a gentamicin C komplex a gyógyszertanilag egyedül releváns komponens.^[25] A táptalaj fő összetevői a szénforrások, elsősorban a cukrok, de számos tanulmány kimutatta, hogy a növényi és halolajok hozzáadásával megnőtt a gentamicin termelés, ellenben csökkent glükóz, xilóz és számos karbonsav hozzáadása esetén.^[25] A táptalajban hagyományosan triptont és különféle élesztőformákat és élesztőszármazékokat használnak nitrogénforrásként, de jótékony adalékanyagnak bizonyult számos aminosav, a szójaliszt, a kukoricalekvár, az ammónium-szulfát és az ammónium-klorid.^[25][28] Foszfát ionok, fémionok ( kobalt és néhány másik kis koncentrációban), különféle vitaminok (főleg B-vitaminok ), purin és pirimidin bázisok is kerülhetnek a táptalajba a gentamicin termelés fokozása érdekében, de a növekedés mértéke függ a Micromonospora fajoktól és a táptalaj egyéb komponenseitől is.^[25][31] A felsorolt adalékanyagok mellett a pH és a levegőztetés is fontos meghatározó tényező a termelt gentamicin mennyiségében.^[25][28] A gentamicin bioszintéziséhez 6,8 és 7,5 közötti pH-tartományt használnak, és a levegőztetés mértéke a Micromonospora fajoktól és a táptalaj típusától függ.^[25][28]

A gentamicin a Micromonospora purpurae-ban keletkezik erjedés útján. Weinstein, Wagman és munkatársai fedezték fel 1963-ban a Schering Corporationnél (Bloomfield, NJ), miközben a Rico Woyciesjes által biztosított forrásanyaggal (talajminták) dolgoztak.^[5] Ezt követően Cooper és munkatársai, szintén a Schering Corporationnél, megtisztították és három komponensének szerkezetét meghatározták. Kezdetben égési sérülések helyi kezelésére használták Atlantában és San Antonio-ban, majd 1971-ben kezdték intravénásan alkalmazni. Továbbra is a szepszis kezelésének alappillére.

A gentamicint molekuláris biológiai kutatásokban is használják antibakteriális szerként szövet- és sejttenyészetekben, a steril kultúrák szennyeződésének megelőzésére. A gentamicin azon kevés hőstabil antibiotikumok egyike, amelyek még autoklávozás után is aktívak maradnak, ami különösen hasznossá teszi egyes mikrobiológiai táptalajok előállításában.

Ez a szócikk részben vagy egészben a Gentamicin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

• Gentamicin Therapy and MT-RNR1 Genotype, Medical Genetics Summaries. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Bookshelf ID: NBK285956 (2015)