Galvenā trenera karjeru uzsāka 2000. gadā ar Benfica. Pirms tam bija trenera asistents vairākos klubos un trenēja jauniešu komandas. 2001.—2002. gada sezonā vadīja União de Leiria. 2002. gada janvārī kļuva par FC Porto galveno treneri. Ar šo klubu divreiz uzvarēja Primeira Liga, izcīnot Portugāles čempiontitulu, vienreiz izcīnīja Portugāles kausu, kā arī 2003. gadā izcīnīja UEFA kausu, bet 2003.—2004. gada sezonā uzvarēja UEFA Čempionu līgā.
2004. gadā kļuva par Anglijas Premjerlīgas kluba Chelsea galveno treneri. 2005. un 2006. gadā aizveda komandu līdz Premjerlīgas čempionu titulam, 2007. gadā kļuva par FA kausa ieguvēju, 2005. un 2007. gadā uzvarēja Anglijas Līgas kausa izcīņā. 2007. gada septembrī pēc domstarpībām ar kluba īpašnieku Romānu Abramoviču amatu atstāja.[2] 2008. gada jūnijā kļuva par Itālijas A sērijas kluba Milānas "Internazionale" galveno treneri. Šī kluba vadībā divreiz uzvarēja A sērijā, vienreiz izcīnīja Itālijas kausu. 2009.—2010. gada sezonā ar Inter kļuva par Čempionu līgas uzvarētāju. 2010. gada maijā klubu atstāja un kļuva par Madrides "Real" galveno treneri. 2011. gadā izcīnīja Spānijas Karaļa kausu, bet 2011.—2012. gada sezonā aizveda komandu līdz Spānijas čempionu titulam.
2013. gada jūnijā atgriezās Chelsea. 2015. gadā vēlreiz uzvarēja Premjerlīgā un Anglijas Līgas kausā. Pēc nesekmīgā 2015.—2016. gada sezonas sākuma 2015. gada decembrī amatu atstāja. 2016. gada maijā tika apstiprināts par cita Anglijas Premjerlīgas kluba Manchester United galveno treneri. 2016.—2017. gada sezonā uzvarēja EFL (Anglijas Līgas) kausā, kā arī kļuva par UEFA Eiropas līgas uzvarētāju. 2018.—2019. gada sezonas pirmajās 17 spēlēs komanda izcīnīja tikai septiņas uzvaras Premjerlīgā, un 2018. gada decembrī Mouriņu tika atbrīvots no amata.[3]
2019. gada novembrī kļuva par Tottenham Hotspur galveno treneri. Taču ar šo klubu panākumus nespēja gūt un 2021. gada aprīlī bija spiests amatu atstāt. 2021. gada maijā tika apstiprināts par AS Roma galveno treneri.[4] Vadot Romas klubu, uzvarēja 2021.—2022. gada UEFA Eiropas konferences līgā un sasniedza finālu 2022.—2023. gada Eiropas līgā. 2024. gada 16. janvārī, komandai atrodoties 9. vietā A sērijā, Mouriņu tika atbrīvots no amata.[5]