Met de dood van zijn oom Frederik Willem IV werd Frederik Willems vader in 1861 koning en hijzelf kroonprins.
Frederik gold als de "liberale hoop" van Duitsland, een gezindheid die zijn positie in het conservatieve Pruisen bemoeilijkte. Hij had een slechte relatie met zijn vader Wilhelm I, diens kanselier Otto von Bismarck en zijn eigen oudste zoon, de sterk door Bismarck beïnvloede latere Wilhelm II. Er wordt nog steeds gespeculeerd of Frederik, als hij langer aan de macht had kunnen blijven, of eerder de troon had overgenomen van zijn conservatieve vader, de geschiedenis van de monarchie, het keizerrijk en later de wereld een andere koers had kunnen geven.[bron?]
Frederik was in 1862 bijna koning van Pruisen geworden toen zijn vader dreigde met aftreden, omdat het Pruisische parlement zijn legerhervormingsplannen niet goedkeurde. Na lang aarzelen besloot Wilhelm niet af te treden en tevens Bismarck tot minister-president te benoemen om de constitutionele crisis op te lossen. Hierna volgde het land een conservatieve koers. Frederik schikte zich schijnbaar in zijn rol; hij bekleedde hoge commandoposten in de Oostenrijks-Pruisische Oorlog (1866) en de Frans-Duitse Oorlog (1870-1871). Hij werd in 1871 met een bijzonder Grootkruis van het IJzeren Kruis en de Orde "Pour le Mérite" onderscheiden. In 1878 kwam het koningschap (en nu ook het keizerschap) opnieuw dichtbij toen Wilhelm I bij een aanslag zwaargewond raakte. Van juni tot december 1878 trad de kroonprins op als regent van Pruisen en het Duitse Rijk.
Critici van Frederik[bron?] beweren dat zijn liberale opvattingen hoofdzakelijk van zijn vrouw Victoria afkomstig waren en dat hijzelf bleef zwalken tussen conservatisme en meer progressieve opvattingen. Ook verwijten liberale critici hem dat hij zijn kinderen en vooral de latere keizer Wilhelm II geen liberalere opvoeding heeft gegeven. Het is trouwens maar de vraag of een langer regerende liberale Frederik in zijn eentje veel aan de status quo had kunnen veranderen. De bestuurlijke elite van Pruisen c.q. Duitsland was door en door conservatief. Voor minder autoritair optreden was aanvankelijk weinig ruimte, hoewel dit na het vertrek van Bismarck wel enigszins veranderde.
In 1887 openbaarde zich bij de kroonprins, die een zware roker was, keelkanker. Conflicten tussen zijn Duitse en Engelse artsen maakten een adequate behandeling, voor zover toen beschikbaar, onmogelijk en toen Frederiks strottenhoofd uiteindelijk operatief werd verwijderd was de kanker al uitgezaaid. Frederik kon na de operatie niet meer spreken en toen hij na de dood van zijn vader Wilhelm I de troon besteeg op 9 maart 1888, was hij reeds terminaal ziek; 99 dagen later stierf hij. Hij werd op 15 juni van dat jaar opgevolgd door zijn oudste zoon Wilhelm II.
Frederik Willem noemde zich zowel in zijn hoedanigheid van koning van Pruisen als in die van Duits keizer Frederik III. Aanvankelijk had hij zich in aansluiting op de telling van de keizers van het Heilige Roomse RijkFrederik IV willen noemen (Frederik III regeerde 1452-1493), maar Bismarck ontraadde hem dit. Hierop besloot hij met de naam Frederik III aan te knopen bij de nummering van de koningen van Pruisen, Frederik II de Grote regeerde van 1740 tot 1786.
Kroonprins Frederik Willem met zijn 5-jarig zoontje Wilhelm op bezoek in Balmoral Castle (Schotland). Dit was waarschijnlijk ter gelegenheid van het huwelijk van Frederiks zwager Albert Eduard, de Prins van Wales (maart 1863).
Frederik III, staande links naast zijn vader, Wilhelm I, rechts naast Wilhelm I, diens kleinzoon - de latere Wilhelm II. De oude keizer heeft zijn achterkleinzoon, Wilhelm op schoot.