Otamendi vart seriemeister i Argentina med Vélez Sarsfield i clausura-sesongen i 2009, og i Portugal for Porto i 2011. Han debuterte for Argentina sitt A-landslag 20. mai 2009 i ein privatlandskamp mot Panama. Han var med i Argentina sin tropp til fotball-VM i 2010, der han spelte i tre av Argentina sine fem kampar.