Тромбоксан

Тромбоксан-А синтаза, фермент, що міститься в тромбоцитах, перетворює похідне арахідонової кислоти простагландин Н₂ у тромбоксан.

Вироблення Тромбоксана A2 здійснюється за допомогою послідовного процесу, що починається з арахідонової кислоти (АК). Арахідонова кислота є поліненасиченою жирною кислотою, присутньою у фосфоліпідній мембрані клітин організму. В умовах запалення фосфоліпаза А2 відщеплює арахідонову кислоту від клітинної мембрани та перетворюється на простагландин Н2 (PGH2) під дією ферменту ЦОГ (циклооксигенази). Існують дві еволюційно консервативні ізоформи ЦОГ, включаючи ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-1 конститутивно експресується в тромбоцитах, а ЦОГ-2 є формою, що індукується та виявляється тільки в невеликій частині циркулюючих тромбоцитів в нормальних умовах.

Тромбоксан діє, зв'язуючись з будь-яким з рецепторів тромбоксану, та рецепторів зв'язування G-білків, пов'язаних з G-білком G_q.^[1]

Тромбоксан — це судинозвужувальний засіб та потужний гіпертонічний засіб, що сприяє агрегації тромбоцитів.

Він знаходиться в гомеостатичному балансі в системі кровообігу із спорідненою сполукою простацикліном. Механізм секреції тромбоксанів з тромбоцитів досі незрозумілий. Вони діють на утворення тромбів і зменшують приплив крові до місця згустку.

Тромбоксан A2 є медіатором позитивного зворотного зв'язку під час активації тромбоцитів. Через короткий період напіввиведення, що становить близько 30 секунд, Тромбоксан A2 діє в аутокринній або паракринній речовині, активуючи сусідні тромбоцити та генеруючи більше Тромбоксану A2 та посилюючи дію інших, більш потужних агоністів тромбоцитів. Коли Тромбоксан A2 зв'язується з TP (рецептор, пов'язаний з G-білком (GPCR), що експресується в різних тканинах і клітинах, включаючи тромбоцити), відбувається активація тромбоцитів, що веде до зміни форми тромбоцитів, активації фосфоліпази A2, дегрануляції щільних та альфа-гранул тромбоцитів та агрегації тромбоцитів. Тромбоксан A2 також викликає вазоконстрикцію гладких м'язів

Тромбоксан A ₂ (TXA ₂), що продукується активованими тромбоцитами, має протромботичні властивості, стимулюючи активацію нових тромбоцитів, а також збільшуючи агрегацію тромбоцитів.

Агрегація тромбоцитів досягається посередницькою експресією глікопротеїнового комплексу GP IIb/IIIa в клітинній мембрані тромбоцитів. Циркулюючий фібриноген пов'язує ці рецептори на прилеглих тромбоцитах, додатково зміцнюючи згусток.

Вважається, що звуження судин, спричинене тромбоксанами, відіграє певну роль при стенокардії Принцметала. Омега-3 жирні кислоти метаболізуються з утворенням більш високих рівнів TxA _3, який є відносно менш потужним, ніж TxA ₂ та PGI ₃; отже, відбувається зміщення балансу в бік інгібування звуження судин і агрегації тромбоцитів. Вважається, що цей зсув рівноваги знижує частоту інфаркту міокарда (інфаркт) та інсульту. Звуження судин і, можливо, різні передзапальні ефекти, що здійснюються TxA на мікросудинну тканину, є ймовірною причиною того, що TxA є патогенним при різних захворюваннях, таких як ішемія-реперфузійне ураження,^[2] запальні процеси печінки^[3], гостра гепатотоксичність^[4] тощо. TxB2, стабільний продукт розпаду TxA2, відіграє роль у гострій гепатоксичності, викликаній ацетамінофеном^[5][6].

Інгібітори тромбоксану в цілому поділяють на ті, що пригнічують синтез тромбоксану, та на ті, що пригнічують його цільовий ефект.

Інгібітори синтезу тромбоксану, в свою чергу, можна класифікувати щодо того, який етап синтезу вони інгібують:

• Широко використовуваний препарат аспірин діє, пригнічуючи здатність ферменту ЦОГ синтезувати попередники тромбоксану в тромбоцитах. Тривале застосування низьких доз аспірину незворотно блокує утворення тромбоксану А <sub id="mwVw">2</sub> у тромбоцитах, виробляючи інгібуючий ефект на агрегацію тромбоцитів. Ця антикоагулянтна властивість робить аспірин корисним для зменшення частоти серцевих нападів.^[7] 40 мг аспірину на день здатний інгібувати значну частку максимального вивільнення тромбоксану А _2, що провокується гостро, при цьому синтез простагландину І2 мало впливає; однак для досягнення подальшого гальмування необхідні більш високі дози аспірину^[8].
• Інгібітори тромбоксансинтази пригнічують кінцевий фермент (тромбоксансинтазу) у синтезі тромбоксану. Іфетробан є потужним та селективним антагоністом рецепторів тромбоксану^[9]. Дипіридамол також протидіє цьому рецептору, але також має різні інші механізми антитромбоцитарної активності.
• Високі дози напроксена можуть спричинити майже повне придушення тромбоцитарного тромбоксану протягом усього інтервалу дозування, і, схоже, не збільшують ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ), тоді як інші схеми високих доз НПЗП (нестероїдні протизапальні) мають лише тимчасовий вплив на тромбоцити COX-1 і було встановлено, що вони пов'язані «з невеликою, але певною судинною небезпекою»^[10].

Інгібіторами цільових ефектів тромбоксану є антагоніст рецепторів тромбоксану, включаючи терутробан.

Пікотамід має активність, і як інгібітор синтезу тромбоксану, і як антагоніст рецепторів тромбоксану^[11].

Рідогрель — ще один інгібітор. Також є й інші інгібітори.

• Shin, J.-H., Irfan, M., Rhee, M. H., & Kwon, H.-W. (2021). Derrone Inhibits Platelet Aggregation, Granule Secretion, Thromboxane A2 Generation, and Clot Retraction: An In Vitro Study. Evidence-Based Complementary & Alternative Medicine (ECAM), 1–9. https://doi.org/10.1155/2021/8855980

• Тромбоксани
• MeSH Thromboxanes

Ця стаття є заготовкою. Ви можете допомогти проєкту, доробивши її. Це повідомлення варто замінити точнішим.