Հեպարին

Հեպարինը արտադրվում է բազոֆիլների և մաստոցիտների կողմից^[9]։ Թերապևտիկ դեղաչափերով այն գործում է որպես հակամակարդիչ, արգելակելով թրոմբների ձևավորումը և առկա թրոմբների մեծացումը։ Ի տարբերություն հյուսվածքային պլազմինոգենի ակտիվատորների, հեպարինը չի քայքայում արդեն առկա թրոմբները։ Հեպարինը կիրառվում է ներքոնշյալ իրավիճակներում.

• Սուր կորոնար սինդրոմ, օրինակ` առանց ST էլևացիայի ինֆարկտ
• նախասրտերի ֆիբրիլյացիա
• խորանիստ երակների թրոմբոզ և թոքային զարկերակի թրոմբոէմբոլիզմ
• սիրտ-թոքային շունտ սրտային վիրահատությունների ժամանակ
• արտամարմնային շրջանառության սարք
• հեմոֆիլտրացիա
• կենտրոնական և ծայրամասային կաթետրի տեղադրում

Հեպարինը և ցածր-մոլեկուլյար տարբերակներ էնոքսապարինը, դալտեպարինը, տինզապարինը արդյունավետ են խորանիստ երակների թրոմբոզը և թոքային զարկերակի էմբոլիզմը կանխարգելելու հարցում, սակայն մահացության մակարդակի իջեցումից բացի այլ ազդեցությունների մասին ապացույցներ չկան^[10][11][12]։

Հեպարին խթանված թրոմբոցիտոպենիան առաջանում է թրոմբոցիտների նկատմամբ իմունոլոգիական պատասխանի արդյունքում, բերելով վերջինների քայքայման։ Այս կողմնակի ազդեցությունը սովորաբար վերանում է դեղի դադարեցման հետ։ Դրանից կարելի է խուսափել սինթետիկ հեպարիններ կիրառելու միջոցով։

Հայտնի են հեպարինի երկու ոչ հեմոռագիկ կողմնակի ազդեցություններ։ Դրանցից առաջինը պլազմայի ամինոտրանսֆերազայի մակարդակի բարձրացումն է, որը դիտվում է հեպարին ստացող հիվանդների 80% -ի շրջանում։ Սա կապված չէ լյարդային դիսֆունկցիայի հետ և անցնում է դեղի դադարեցման ժամանակ։ Մյուս կողմնակի ազդեցությունը հիպերկալեմիան է, որը հանդիպում է հեպարին ստացողների 5-10% -ի շրջանում, և արդյունք է հեպարին մակացված ալդոստերոնի ընկճման։ Հիպերկալեմիան առաջանում է հեպարինային թերապիան սկսելուց մի քանի օրվա ընթացքում։ Քրոնիկ կիրառումը հազվադեպ բերում է մազաթափության և օստեոպորոզի։

Հեպարինի գերդոզավորումը կարող է մահացու լինել։ 2006 թվականի սեպտեմբերին Ինդիանապոլիսի հիվանդանոցում վաղաժամ ծնված նորածինները մահացան հեպարինի գերդոզավորման հետևանքով^[13]։

Հակացուցումներ

Հեպարինը հակացուցված է արյունահոսության բարձր ռիսկ, ծանր լյարդային հիվանդություն կամ ծանր գերճնշում ունեցող անձանց^[14]։

Հեպարինի հակաթույն

Պրոտամինի սուլֆատը հակազդում է հեպարինի հակամակարդիչ ազդեցությունին (1 մգ վերջին 4 ժամում տրված ամեն 100 Մ հեպարինի համար)^[15]։ Այն կիրառվում է հեպարինի գերդոզավորման ժամանակ և դրա ազդեցությունը դադարեցնելու նպատակով^[16]։

Հեպարինի ֆիզիոլոգիական ազդեցությունն օրգանիզմում անհայտ է։ Հեպարինը սովորաբար կուտակվում է մաստոցիտների սեկրետոր հատիկներում և արտազատվում է արյան մեջ միայն հյուսվածքի վնասման դեպքում։ Ենթադրվում է, որ հեպարինը մասնակցում է նաև բակտերիաների և օտար նյութերի դեմ պայքարին^[17]։

Էվոլյուցիոն կոնսերվացիա

Հեպարինը ստացվում է կովերի և խոզերի հյուսվածքներից, ինչպես նաև ներքոնշյալ կենդանիներից`

Բնության մեջ հեպարինը պոլիմեր է, որ տարբերվում է շղթայի չափսերով։ Ոչ ֆրակցիոն հեպարինը ունի բարձր մոլեկուլյար զանգված։ Ի տարբերություն դրա` ֆրակցիոն տարբերակը ցածր մոլեկուլյար զանգված ունի և ավելի կանխատեսելի ազդեցություն։ Որոշ իրավիճակներում նախընտրելի է առաջին տարբերակը, որոշներում` երկրորդը^[31]։

Գործողության մեխանիզմ

Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբին III-ին, բերելով կառուցվածքային փոփոխությունների և ակտիվացնելով այն ռեակտիվ մասի կանթի ճկունությունը^[32]։ Ակտիվացված անտիթրոմբինը ինակտիվացնում է թրոմբինը, Xa գործոնը և այլ պրոտեազներ։ Այս պրոտեազների ինակտիվացումը հեպարինի շնորհիվ կարող է 1000 անգամ արագանալ^[33]։ Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբինին հատուկ պենտասախարիդի սուլֆացման հատվածով`

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Անտիթրոմբինի կառուցվածքային փոփոխությունը միջնորդում է Xa գործոնի արգելակմանը. թրոմբինի արգելակման համար թրոմբինը նույնպես պետք է կապվի հեպարինի պոլիմերին։ Հեպարինի բացասական լիցքը բերում է շատ ուժեղ էլեկտրոստատիկ կապի թրոմբինի հետ^[34]։ Անտիթրոմբինի, թրոմբինի և հեպարինի միջև կապի առաջացումը բերում է թրոմբինի ինակտիվացմանը։ Հեպարինի ակտիվությունը թրոմբինի նկատմամբ չափ-կախյալ է և պահանջում է 18 սախարիդային կապ էֆեկտիվ կապվելու համար^[35]։

Չափսերի տարբերությունը բերել է ցածր մոլեկուլյար հեպարինների ստեղծման և ֆոնդապարինուքսի ստեղծման։ Ցածր մոլեկուլյար հեպարինները և ֆոնդապարինուքսը թիրախավորում են հակագործոն Xa ակտիվությունը, դրանով իսկ մակարդելիությունը ենթարկելով ավելի նուրբ կարգավորման և լավացնում է թերապևտիկ ինդեքսը։ Այն սինթետիկ պենտասախարիդ է, որի քիմիական կառուցվածքը նույնանման է անտիթրոմբինի պենտասախարիդային հատվածին, որը կարող է հայտնաբերվել պոլիմերային հեպարինի և հեպարան սուլֆատի հետ։

Ցածր մոլեկուլյար հեպարինների և ֆոնդապարինուքսի կիրառման ժամանակ օստեոպորոզի և հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայի ռիսկը իջնում է։ Ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասնակի ժամանակի մոնիտորինգը կարևոր չէ և չի արտացոլում հակամակարդիչ ազդեցությունը։

Դանապարոիդը հեպարան սուլֆատի, դերմատան սուլֆատի և խոնդրոիտին սուլֆատի խառնուրդ է, որը կիրառվում է հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայով հիվանդների մոտ որպես հակակոագուլյանտ։ Դանապարոիդը չի պարունակում հեպարին, իսկ դանապարոիդի և հեպարին-խթանված հակամարմինների խաչաձև ռեակտիվության դեպքերը չեն գերազանցում 10%-ը^[36]։

Հեպարինի ազդեցությունները չափվում են մասնակի թրոմբոպլաստինային ժամանակի միջոցով, որը չափում է թրոմբի ձևավորման համար անհրաժեշտ ժամանակը։ Այն չի կարելի շփոթել պրոթրոմբինային ժամանակի հետ, որը մակարդման կասկադի այլ ուղի է նկարագրում։

Կիրառում

Հեպարինը տրվում է պարենտերալ կերպով, քանի որ շնորհիվ բացասական լիցքավորման և մեծ չափսերի չի ներծծվում աղիներից։ Այն ներարկվում է ներերակային և ենթամաշկային ձևով, միջմկանային ներարկումներից պետք է խուսափել, հեմատոմաների զարգացման պատճառով։ Քանի որ հեպարինը կարճ կիսատրոհման ժամանակ ունի` մոտավորապես 1 ժամ, ապա այն պետք է տրվի հաճախակի ներարկումների կամ ինֆուզիայի ձևով։ Ոչ ֆրակցիոն հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը 1-2 ժամ է<sup>[37]</sup>, իսկ ցածր մոլեկուլյար հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը` 4-5 ժամ^[38]։ Այդ իսկ պատճառով վերջինները կարելի է նշանակել օրական մեկ անգամ։ Եթե անհրաժեշտ է երկարաժամկետ հակամակարդում, ապա հեպարինը հաճախ կիրառվում է նախքան վարֆարինը կսկսի ազդել։

Կրծքային բժշկության ամերիկյան քոլեջը հրատարակել է հեպարինի դեղաչափավորման կլինիկական ուղեցույցները^[39]։

Բնական քայքայումը և հեռացումն օրգանիզմից

Մակրոֆագերի հետ կապված հեպարինը դեպոլիմերիզացվում է մակրոֆագների կողմից։ Այն նաև կապվում է էնդոթելիալ բջիջներին, ինչը ներառում է կապվելը անտիթրոմբինին։ Հեպարինի բարձր դեղաչափերի դեպքում էնդոթելիալ բջիջների կապումը կհագենա, իսկ երիկամներով հեպարինի հեռացումը կդանդաղի^[40]։

Հեպարինի կառուցվածք

Բնական հեպարինը պոլիմեր է, որի մոլեկուլյար զանգվածը 3-30 կԴա է, իսկ վաճառքային հեպարինի մոլեկուլյար քաշը 12 - 15 կԴա է^[41]։ Հեպարինը գլիկոզամինոգլիկանների ընտանիքի կարբոհիդրատ է և կազմված է սուլֆացված տարբեր դիսախարիդային միավորներից^[42]։ Հիմնական դիսախարիդային միավորը ներկայացված է նկարում։ Այն կազմված է 2-O-սուլֆացված իդուրոնաթթվից և 6-O-սուլֆացված, N-սուլֆացված գլյուկոզամինից, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Օրինակ կովի թոքից ստացվող հեպարինի դեպքում սրանք կազմում են 85%, իսկ խոզի աղիքային լորձաթաղանթից ստացվածի դեպքում 75%^[43]։

Ստորև ներկայացված են հազվադեպ դիսախարիդներ, որոնք պարունակում են 3-O-սուլֆացված գլյուկոզամին (GlcNS(3S,6S)) կամ ազատ ամինո խումբ (GlcNH₃⁺): Ֆիզիոլոգիական պայմաններումէսթեր և ամիդ սուլֆատային խմբերը դեպրոտոնացվում են և ձգում են դրական լիցքավորված հակաանիոններին։ Հեպարինը սովորաբար հենց այս ձևով է օգտագործվում որպես հակամակարդիչ։

• 
  GlcA-GlcNAc
• 
  GlcA-GlcNS
• 
  IdoA-GlcNS
• 
  IdoA(2S)-GlcNS
• 
  IdoA-GlcNS(6S)
• 
  IdoA(2S)-GlcNS(6S)

GlcA = β-D-գլյուկուրոնաթթու, IdoA = α-L-իդուրոնաթթու, IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-իդուրոնաթթու, GlcNAc = 2-deoxy-2-ացետամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS(6S) = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ-6-O-սուլֆատ

Հեպարինի մի միավորը մոտավորապես հավասար է 0.002 մգ մաքուր հեպարինին, որը կատվի 1 մլ արյունը 24 ժամ 0 °C-ում պահելու անհրաժեշտ քանակն է^[44]։

Եռաչափ կառուցվածք

Հեպարինի եռաչափ կառուցվածքը բարդ է իդուրոնաթթվի` օլիգոսախարիդի ներսում երկու ցածր-էներգիայով կառուցվածքների առկայության պատճառով։ Կառուցվածքային հավասարակշռության վրա ազդում է գլյուկոզամինային շաքարների սուլֆացման վիճակը^[45]։ Բացի այդ հեպարինի դոդեկասախարիդային լուծույթը կազմված է միայն 6 GlcNS(6S)-IdoA(2S) միավորներից, որոնք հայտնաբերվում են NMR սպեկտրոսկոպիայի և մոլեկուլյար մոդելավորման տեխնիկայով^[46]։ Երկու մոդելներից մեկում բոլոր IdoA(2S) կառուցվածքներում կային ²S₀ կոնֆորմացիա և դրանցից մեկում նրանք ¹C₄ կոնֆորմացիայի են։ Ինչևէ, չկա ապացույց որ ենթադրի, թե այս կոնֆորմացիաները պատահում են կանխորոշված տարբերակով։ Այս մոդելները վերաբերվում են 1HPN կոդի սպիտակուցներին^[47]։

Հեպարինի երկու տարբեր կառուցվածքներ

Վերևի նկարում․

• A = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները ²S₀ կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
• B = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել A
• C = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները ¹C₄ կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
• D = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել C

Այս մոդելնելում հեպարինը հելիկոիդ կոնֆորմացիա է ընդունում։

Դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներ

Հեպարինի և հեպարան սուլֆատի կառուցվածքը պարզելու համար կիրառվում են կամ քիմիական, կամ ֆերմենտային դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներ։

Ֆերմենտային

Պեդոբակտեր հեպարինուսի կողմից արտադրվում են ֆերմենտներ, որոնք քայքայում են հեպարինը^[48]։ Այս բակտերիան ունակ է օգտագործել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը, քանի որ դրանք ածխաթթվի և ազոտի աղբյուր են։ Այն արտադրումէ լիազներ, գլյուկուրոնիդազաներ, սուլֆոէսթերազներ, սուլֆամիդազներ^[49]։ Լիազները լայնորեն կիրառվում են հեպարինի վերաբերյալ հետազոտություններում։ Բակտերիան արտադրում է երեք տեսակի լիազ` հեպարինազ I (Կաղապար:EC number), II (no EC number assigned) և III (Կաղապար:EC number) յուրաքանչյուրի առանձին հատկությունները նկարագրված են ներքևում^[50][51]։

Լիազները հեպարինն ու հեպարան սուլֆատը քայքայում են բետա էլիմինացման մեխանիզմով։ Առաջանում է չհագեցած կրկնակի կամ ուրոնատի մնացորդի C4 և C5 միջև^[52][53]։ C4-C5 չսատուրացված ուրոնատը նշանակվում է ΔUA կամ UA: Այն ուլտրաճառագայթների նկատմամբ զգայուն քրոմոֆոր է (առավելագույն ներծծումը 232 նմ) և թույլ է տալիս, որ ֆերմենտի կողմից քայքայման արագությունը ծառայի որպես ֆրագմենտները հայտնաբերելու մեթոդ։

Քիմիական

Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը քիմիականորեն դեպոլիմերիզացման համար։ Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել pH 1.5 կամ pH of 4 սահմաններում։ Երկու դեպքում էլ դեամինացում է կատարվում^[54]։

Երկու դեպքում էլ դեամինացումը կատարվում է GlcNS-GlcA և GlcNS-IdoA-ի միջև, սակայն բարձր pH-ի դեպքում այն ավելի դանդաղ է իրականանում։

Ցածր pH-ի դեպքում, դեամինացման արդյունքում անօրգանական SO₄ է արտադրվում և GlcNS փոխակերպվում է անհիդրոմաննոզի։ Ցածր-pH ազոտական թթվով փորձը գերազանց մեթոդ է հեպարինը խոնդրոիտին սուլֆատից և դերմատան սուլֆատից տարբերակելու համար։

Հայտնաբերումը հեղուկներում

Վերջին կլինիկական լաբորատոր փորձերում հեպարինի ազդեցությունը անուղղակիորեն է չափվում։ Դրա համար օգտագործվում են որոշակի պարամետրեր ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասմակի ժամանակը և հակագործոն Xa ակտիվությունը։ Ուսումնասիրման սուբստրատը սովորաբար թարմ, չհեմոլիզված պլազման է, որին ավելացվում է ցիտրատ, ֆլուորիդ^[55][56]։

Հեպարինը հայտնաբերվել է Ջեյ ՄքԼինի և Ուիլիամ Հենրի Հոուելի կողմից 1916 թվականին, սակայն նախքան 1935 թվականը չի փորձարկվել կլինիկական հետազոտություններում^[57]։ Այն ի սկզբանե առանձնացվել է շան լյարդի բջիջներից։

ՄքԼինը Հոփքինսի համալսարանի երկրորդ տարվա ուսանող էր և աշխատում էր նախամակարդիչ պրեպարատների վրա, երբ շան լյարդի հյուսվածքից առանձնացրեց ճարպալույծ ֆոսֆատիդը, որը հակամակարդիչ ազդեցություն ուներ^[58]։ 1918 թվականին, Հոուելը այդ ֆոսֆատիդը կոչեց հեպարին անունով։ Վաղ 1920-ականներին Հոուելը առանձնացրեց ջրալույծ պոլիսախարիդ հակամակարդիչը, որը տարբերվում էր նախորդ ճարպալույծ տարբերակից^[59][60]։

1930 -ականներին որոշ հետազոտողներ ներմուծեցին հեպարինը։ Էրիկ Ջորպեսը Կարոլինկայի համալսարանում կատարած իր հետազոտությունների արդյունքում շվեդական Vitrum AB ընկերությունը վաճառքի հանեց առաջին հեպարինը։ 1933-1936 թվականներին, Կոննոթի բժշկական հետազոտությունների լաբորատորիաները հեպարինի արտադրման տեխնիկան։ 1935 թվականի մայիսից մինչև 1937 թվականի էքպերիմենտները մարդկանց վրա ցույց տվեցին, որ Կոննոթի հեպարինը անվտանգ է, հեշտ կիրառելի և ազդեցությունիվ հակամակարդման հարցում։ Նախքան 1933 թվականը հեպարինը հասանելի էր միայն փոքր քանակով, շատ թանկ էր և թունավոր։ Հետևաբար չուներ բժշկական արժեք^[61]։

• Կաթետերներում որպես հակամակարդիչ երբեմն կիրառվում է հեպարինի լիթիումական աղ։ Հեպարինը առավելություն ունի EDTA-ի նկատմամբ, որովհետւ չի ազդում իոնների մակարդակի վրա։ Եթե հեպարինի մակարդակը շատ բարձրանա արյան մեջ, իոնիզացված կալցիումը կքչանա^[62]։ Հեպարինը կարող է համազդել որոշ իմունոռեակտիվների հետ։
• Հեպարինով պատված արյան օքսիգենատորները կիրառվում են սիրտ-թոքային մեքենաներում։ Մասնագիտացված այս օքսիգենատորները նախատեսված են կենսահամատեղելիությունը և հոմեոստազը լավացնելու համար։
• ՌՆԹ պոլիմերազի վրա ԴՆԹ կապող հատվածները կարող են օկուպացվել հեպարինի կողմից։
• ԴՆԹ ՊՇՌ ամպլիֆիկացիայի համար ԴՆԹ-ն հեշտորեն ստացվում է հեպարինով մշակված արյան բջիջների կողմից։ Սա պոտենցիալ խնդիր է, եթե հեպարինը առանձնացվել է ԴՆԹ-ի հետ միասին, հետևաբար կարող է փոխազդել ՊՇՌ ռեակցիայի հետ 0.002 U հեպարին 50 μL լուծույթում^[63]։
• Հեպարինը կարող է կիրառվել որպես քրոմատոգրաֆիկ խեժ, ծառայելով և որպես կապող լիգանդ, և իոն տեղափոխող^[64][65][66]։ Հեպարինի սպեցիֆիկ աֆինությունը վիրուսային գլիկոպրոտեինը VSV-G նկատմամբ^[67], որը հաճախ կիրառվում է գենային թերապիայի ժամանակ ռետրովիրալ և լենտիվիրալ վեկտորներում^[68][69]։

Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը ի տարբերություն սինթետիկ տարբերակի ավելի շատ կողմնակի ազդեցություններ ունի։ Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը կոնտամինացվում է վիրուսների, բակտերիալ էնդոտոքսինների, լիպիդների, պրոտեինների և ԴՆԹ-ի հետ։ Այն հնարավոր է, որ շփում ունեցած լինի ծանր մետաղների և սոլվենտների հետ։

Հեպարինը աղտոտող հիմնական նյութը դերմատան սուլֆատն է, որը հայտնի է որպես խոնդրոիտին սուլֆատ B: Իդուրոնաթթվի առկայությունը տարբերակում է այն խոնդրոիտին սուլֆատ A և C -ից և նմանեցնում է նրան հեպարինին և հեպարան սուլֆատին։ Այն ավելի բացասական լիցքավորում ունի ի տարբերություն հեպարինի^[70]։

2007 թվականի դեկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի ընդունման ընկերությունը ստիպեց հետ հավաքել հեպարինը փակ ներարկիչներում պրոդուկտի մեջ բակտերիալ աճի պատճառով^[71]։

2008 թվականի մարտին Չինաստանից ներմուծված մեծաքանակ հեպարինը հետ է կանչվել^[72][73]։ Ելնելով FDA հայտարարությունից, հեպարինի այդ տարբերակի պատճառով ԱՄՆ-ում 80 մարդ է մահացել^[74]։ Այն բնորոշվել է որպես խոնդրոիտին սուլֆատի գերսուլֆացված ածանցյալ, որը կիրառվում է արթրիտի և հեպարինի հզորությունը ստուգող թեստերի ժամանակ^[75]։

Նյու-Յորք Թայմզը նշում է, որ Հեպարինի հետ կապված կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում դժվարաշնչությունը, սրտխառնոցը, փսխումը, քրտնարտադրությունը, արյան ճնշման իջեցումը, որը որոշ դեպքերում կարող է բերել կյանքին վտանգ սպառնացող շոկը։

2006 թվականին, չեխ բուժքույր Պետր Զելենկան դիտավորյալ կերպով սպանել է 7 հիվանդի` ներարկելով հեպարինի մեծ դեղաչափեր և փորձել է սպանել նաև այլ 10 հիվանդի^[76]։

Գերդոզավորում

2007 թվականին, Սեդար-Սինաի բժշկական կենտրոնի բուժքույրը սխալմամբ Դենիս Քուեյդի 12 ամյա զույգ երեխաներին տվել է նորմալ դեղաչափը 1000 անգամ գերազանցող դեղաչափ^[77]։ Սխալմունքը իրականացել էր այն պատճառով, որ երեխաների ու չափահասների համար նախատեսված սրվակների փաթեթավորումը նույնն էր։ Քուեյդի ընտանիքը դատական գործ հարուցեց դեղը արտադրող դեղաբանական ընկերության`Baxter Healthcare Corp. և հիվանդանոցի նկատմամբ^[78][79][80]։ Այս դեպքից առաջ Ինդիանապոլիսի Մեթոդիստ հիվանդանոցում 6 նորածին երեխաներից երեքը բժշկական սխալմունքի պատճառով մահացել էին հեպարինային գերդոզավորումից^[81]։

2008 թվականի հուլիսին Տեխասում նույնպես գրանցվեց նմանատիպ դեպք զույգ երեխաների հետ կապված^[82][83][84] և 2 ամյա հիվանդի մոտ։ Երկու դեպքերն էլ հետաքննվում են^[85]։

Ստացում

Բժշկական պրակտիկայում կիրառվող հեպարինը ստացվում է խոզերի աղիքների կամ կովերի թոքերի լորձաթաղանթից^[86]։ 2003 թվականից մինչև 2008 թվականը ընկած հատվածում հեպարինը սկսել է ստացվել սինթետիկ ճանապարհով^[87]։ 2011 թվականին ցածր մոլեկուլյար հեպարինը ստացվել է հասարակ դիսախարիդներից^[88]։

Հետազոտություններ

Ինչպես ներկայացված է աղյուսակում, հեպարինանման նյութերը բացի հակամակարդիչ ազդեցություն ունենալուց կարող են կիրառվել բազմաթիվ հիվանդությունների դեպքում^[89][90]։

Ելնելով հեպարինի` այսպիսի բազմազան հիվանդությունների վրա ունեցած ազդեցություններից սկսել են մշակվել դեղեր, որոնց մոլեկուլյար կառուցվածքը նման է կամ կրկնում է հեպարինի պոլիմերային շղթայի որոշ մասերի կառուցվածքը^[89]։