CD117
O CD117 (clúster de diferenciación 117), tamén chamado receptor do factor de crecemento de célula nai/mastocito (SCFR), protooncoxene c-Kit ou tirosina proteína quinase Kit, é unha proteína de tipo receptor tirosina quinase que nos humanos está codificada no xene KIT do cromosoma 4.[1] Atopáronse moitas variantes de transcrición deste xene que codificaban diferentes isoformas.[2][3]KIT describiuno primeiramente o bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como o homólogo celular do oncoxene viral do sarcoma felino v-kit.[4]
| KIT | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Símbolos | KIT (HGNC: 6342) C-Kit, CD117, PBT, SCFR, KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase, MASTC | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 4 q12 | ||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
Marcador da superficie celular
Os cluster de diferenciación (CD) son marcadores que se encontran na superficie celular, que son recoñecidos por conxuntos específicos de anticorpos, usados para identificar o tipo celular, estado de diferenciación e actividade dunha célula. O CD117 é un importante marcador da superficie celular usado para identificar certos tipos de células proxenitoras linfoides hematopoéticas (sanguíneas) na medula ósea. En concreto, exprésano fortemente as células nai hematopoéticas (HSC), células proxenitoras multipotentes (MPP) e células proxenitoras mieloides comúns (CMP), mentres que os células proxenitoras linfoides comúns (CLP) o expresan en superficie a un baixo nivel. O CD117 tamén serve para identificar as células proxenitoras de timocitos temperáns no timo, como son as liñaxes iniciais T proxenitoras (ETP/DN1) e timocitos DN2, que o expresan a un alto nivel de c-Kit. Tamén é un marcador para as células nai de próstata de rato.[5] Ademais, os mastocitos, melanocitos da pel e células intersticiais de Cajal do tracto dixestivo expresan tamén o CD117. En humanos, a expresión de c-kit nas células linfoides innatas de tipo colaborador (ILC) que carecen da expresión de CRTH2 (CD294) utilízase para marcar a poboación ILC3.[6]
Función
O CD117 é un receptor de citocinas expresado na superfice de células nai hematopoéticas e noutros tipos de células. As formas alteradas deste receptor poden ser asociadas con algúns tipos de cancro.[7] O CD117 é unha receptor tirosina quinase de tipo III, que se une ao factor de célula nai (unha substancia que causa o crecemento de certo tipo de células), tamén coñecido como "ligando c-kit". Cando este receptor se une ao factor de célula nai (SCF) forma un dímero que activa a súa actividade intrínseca de tirosina quinase, que á súa vez fosforila e activa as moléculas de transdución de sinais que propagan o sinal na célula. A sinalización por CD117 xoga un papel na supervivencia celular, proliferación e diferenciación.
Mobilización
As células proxenitoras hematopoéticas están normalmente presentes no sangue a baixos niveis. A mobilización é o proceso polo cal as células proxenitoras migran desde a medula ósea á circulación sanguínea, o que incrementa a súa cantidade no sangue. A mobilización utilízase clinicamente como fonte de células nai hematopoéticas para o transplante de células nai hematopoéticas (HSCT). A sinalización por medio de CD117 foi implicada na mobilización. Actualmente o G-CSF é o principal fármaco utilizado para a mobilización, o cal activa indirectamente CD117. O Plerixafor (un antagonista de CXCR4-SDF1) en combinación con G-CSF, tamén se usa para a mobilización de células proxenitoras hematopoéticas. Os agonistas directos de CD117 están sendo desenvolvidos actualmente como axentes de mobilización.
Papel no cancro
As mutacións activadoras deste xenes están asociadas con tumores estromais gastrointestinais, seminoma testicular, enermidade do mastocito, melanoma e leucemia mieloide aguda, mentres que as mutacións inactivadoras están asociadas co defecto xenético denominado piebaldismo.[2]
Terapias anti-KIT
O CD117 é un protooncoxene, o que significa que as mutacións ou sobreexpresións desta proteína poden conducir ao desenvolvemento dun cancro.[8] Os seminomas, un subtipo de tumores de célula xerminal testiculares, teñen frecuentemente mutacións activadoras no exón 17 do CD117. Ademis, o xene que codifica CD117 está frecuentemente sobreexpresado e amplificado neste tipo de tumor, aparecendo máis comunmente como un amplicón de xene único.[9] As mutacións en CD117 foron tamén implicadas na leucemia, un cancro de células proxenitoras hematopoéticas, así como no melanoma, enfermidade do mastocito e tumores estromais gastrointestinais (GISTs). A eficacia do fármaco inhibidor de CD117 imatinib (nome comercial Gleevec) está determinada polo status de mutación de CD117:
Cando a mutación tivolugar no exónn 11 (como ocorre en moitos casos en tumores estromais gastrointestinais), os tumores responde ao imatinib. Porén, se a mutación ocorre no exón 17 (frecuente en seminomas e leucemias), o receptor non é inhibido polo imatinib. Neses casos poden utilizarse outros inhibidores como dasatinib e nilotinib. Os investigadores estudaron o comportamento dinámico do tipo silvestre e o mutante D816H do receptor KIT e enfatizaron a rexión do bucle A estendido (EAL) (805-850) para realizar análises por computador.[10] As súas investigacións atómicas de mutantes do receptor KIT nos que se enfatizou a rexión melloraron o coñecemento do mecanismo de resistencia ao sunitinib do receptor KIT e axudaron a descubrir novas terapias contra as células tumorais resistentes baseadas no KIT na terapia dos tumores estromais gastrointestinais.[10]
O axente preclínico KTN0182A é un conxugado anticorpo-fármaco anti-KIT que contén pirrolobenzodiazepina (PBD), o cal mostra actividade antitumoral in vitro e in vivo contra diversos tumores.[11]
Importancia para o diagnóstico
Os anticorpos para o CD117 utilízanse moito en inmunohistoquímica para axudar a distinguir tipos determinados de tumores en preparacións histolóxicas. Utilízase principalmente para o diagnóstico de tumores estromais gastrointestinais, que son positivos para o CD117, pero negativos para marcadores como a desmina e S-100, os cales son positivos en tumores de músculo liso e neurais, que teñen unha aparencia similar. Nos tumores estromais gastrointestinais, a tinguidura de CD117 é tipicamente citoplásmica, e acentúase fortemente ao longo da membrana plasmática. Os anticorpos para CD117 poden utilizarse tamén para o diagóstico de tumores de mastocitos e para distinguir seminomas de carcinomas embrionais.[12]
Interaccións
O CD117 interacciona con:
Notas
Véxase tamén
Bibliografía
- Lennartsson J, Rönnstrand L (2012). "Stem cell factor receptor/c-Kit: from basic science to clinical implications.". Physiol. Rev. 92 (4): 1619–49. PMID 23073628. doi:10.1152/physrev.00046.2011.
- Lennartsson J, Rönnstrand L (2006). "The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer". Curr. Cancer Drug Targ. 6 (1): 65–75. PMID 16475976. doi:10.2174/156800906775471725.
- Rönnstrand L (2004). "Signal transduction via the stem cell factor receptor/c-Kit". Cell. Mol. Life Sci. 61 (19–20): 2535–2548. PMID 15526160. doi:10.1007/s00018-004-4189-6.
- Linnekin D (2000). "Early signaling pathways activated by c-Kit in hematopoietic cells". Int. J. Biochem. Cell Biol. 31 (10): 1053–74. PMID 10582339. doi:10.1016/S1357-2725(99)00078-3.
- Canonico B, Felici C, Papa S (2001). "CD117". J. Biol. Regul. Homeost. Agents 15 (1): 90–4. PMID 11388751.
- Gupta R, Bain BJ, Knight CL (2002). "Cytogenetic and molecular genetic abnormalities in systemic mastocytosis". Acta Haematol. 107 (2): 123–8. PMID 11919394. doi:10.1159/000046642.
- Valent P, Ghannadan M, Hauswirth AW, Schernthaner GH, Sperr WR, Arock M (2003). "Signal transduction-associated and cell activation-linked antigens expressed in human mast cells". Int. J. Hematol. 75 (4): 357–62. PMID 12041664. doi:10.1007/BF02982124.
- Sandberg AA, Bridge JA (2002). "Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors. gastrointestinal stromal tumors". Cancer Genet. Cytogenet. 135 (1): 1–22. PMID 12072198. doi:10.1016/S0165-4608(02)00546-0.
- Kitamura Y, Hirotab S (2005). "Kit as a human oncogenic tyrosine kinase". Cell. Mol. Life Sci. 61 (23): 2924–31. PMID 15583854. doi:10.1007/s00018-004-4273-y.
- Larizza L, Magnani I, Beghini A (2005). "The Kasumi-1 cell line: a t(8;21)-kit mutant model for acute myeloid leukemia". Leuk. Lymphoma 46 (2): 247–55. PMID 15621809. doi:10.1080/10428190400007565.
- Miettinen M, Lasota J (2006). "KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation". Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 13 (3): 205–20. PMID 16082245. doi:10.1097/01.pai.0000173054.83414.22.
- Lasota J, Miettinen M (2007). "KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs)". Semin Diagn Pathol 23 (2): 91–102. PMID 17193822. doi:10.1053/j.semdp.2006.08.006.
- Patnaik MM, Tefferi A, Pardanani A (2007). "Kit: molecule of interest for the diagnosis and treatment of mastocytosis and other neoplastic disorders". Current Cancer Drug Targets 7 (5): 492–503. PMID 17691909. doi:10.2174/156800907781386614.
- Giebel LB, Strunk KM, Holmes SA, Spritz RA (1992). "Organization and nucleotide sequence of the human KIT (mast/stem cell growth factor receptor) proto-oncogene". Oncogene 7 (11): 2207–17. PMID 1279499.
- Spritz RA, Droetto S, Fukushima Y (1992). "Deletion of the KIT and PDGFRA genes in a patient with piebaldism". Am. J. Med. Genet. 44 (4): 492–5. PMID 1279971. doi:10.1002/ajmg.1320440422.
- Spritz RA, Giebel LB, Holmes SA (1992). "Dominant negative and loss of function mutations of the c-kit (mast/stem cell growth factor receptor) proto-oncogene in human piebaldism". Am. J. Hum. Genet. 50 (2): 261–9. PMC 1682440. PMID 1370874.
- Duronio V, Welham MJ, Abraham S, Dryden P, Schrader JW (1992). "p21ras activation via hemopoietin receptors and c-kit requires tyrosine kinase activity but not tyrosine phosphorylation of p21ras GTPase-activating protein". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (5): 1587–91. Bibcode:1992PNAS...89.1587D. PMC 48497. PMID 1371879. doi:10.1073/pnas.89.5.1587.
- André C, Martin E, Cornu F, Hu WX, Wang XP, Galibert F (1992). "Genomic organization of the human c-kit gene: evolution of the receptor tyrosine kinase subclass III". Oncogene 7 (4): 685–91. PMID 1373482.
- Lev S, Yarden Y, Givol D (1992). "A recombinant ectodomain of the receptor for the stem cell factor (SCF) retains ligand-induced receptor dimerization and antagonizes SCF-stimulated cellular responses". J. Biol. Chem. 267 (15): 10866–73. PMID 1375232.
- Fleischman RA (1992). "Human piebald trait resulting from a dominant negative mutant allele of the c-kit membrane receptor gene". J. Clin. Invest. 89 (6): 1713–7. PMC 295855. PMID 1376329. doi:10.1172/JCI115772.
- Vandenbark GR, deCastro CM, Taylor H, Dew-Knight S, Kaufman RE (1992). "Cloning and structural analysis of the human c-kit gene". Oncogene 7 (7): 1259–66. PMID 1377810.
- Alai M, Mui AL, Cutler RL, Bustelo XR, Barbacid M, Krystal G (1992). "Steel factor stimulates the tyrosine phosphorylation of the proto-oncogene product, p95vav, in human hemopoietic cells". J. Biol. Chem. 267 (25): 18021–5. PMID 1381360.
- Ashman LK, Cambareri AC, To LB, Levinsky RJ, Juttner CA (1991). "Expression of the YB5.B8 antigen (c-kit proto-oncogene product) in normal human bone marrow". Blood 78 (1): 30–7. PMID 1712644.
Ligazóns externas
- Proto-Oncogene Proteins c-kit Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- receptor C-kit entrada no NCI Dictionary of Cancer Terms
- Localización no xenoma humano de KIT e páxina con detalles sobre o xene KIT no UCSC Genome Browser.