Factor IX

O factor IX é producido como un cimóxeno, un precursor inactivo. É procesado para eliminarlle o péptido sinal, é glicosilado e despois clivado polo factor XIa (da vía de contacto) ou polo factor VIIa (da vía do factor tisular) para orixinar unha forma de dúas cadeas na que as cadeas están ligadas por unha ponte disulfuro.^[3][4] Cando é activado e pasa á forma factor IXa, en presenza de Ca²⁺, fosfolípidos de membrana e o cofactor factor VIII, hidroliza un enlace peptídico arxinina-isoleucina no factor X para formar o factor Xa.

O factor IX é inhibido pola antitrombina.^[3]

A expresión do factor IX increméntase coa idade en humanos e ratos. Nos modelos de ratos as mutacións dentro da rexión promotora do xene do factor IX teñen un fenotipo dependente da idade.^[5]

Os factores VII, IX e X desempeñan papeis claves na coagulación do sangue e tamén comparten unha arquitectura de dominios común.^[6] A proteína factor IX está composta de catro dominios proteicos: o dominio Gla, dúas copias en tándem do dominio EGF e un dominio peptidase C-terminal de tipo tripsina que leva a cabo a clivaxe catalítica.

O dominio EGF N-terminal é en pare responsable da unión do factor tisular.^[6] Wilkinson et al. concluíron que os residuos 88 ao 109 do segundo dominio EGF median a unión a plaquetas e a ensamblaxe do complexo activador do factor X.^[7]

Foron resoltas as estruturas dos catro dominios. Unha estrutura dos dous dominios EGF e o dominio de tipo tripsina foron determinados para a proteína do porco.^[8] A estrutura do dominio Gla, que é responsable da unión de fosfolípidos dependente do Ca(II), foi tamén determinada por resonancia magnética nuclear.^[9]

Resolvéronse varias estruturas de mutantes 'super-activos',^[10] que revelan a natureza da activación do factor IX por outras proteínas no cadoiro da coagulación.

O xene do factor IX está localizado no cromosoma X humano (Xq27.1-q27.2) e ten unha herdanza recesiva ligada ao X, polo que a mutación neste xene afecta máis a homes que a mulleres. Foi clonado en 1982 por Kotoku Kurachi e Earl Davie.^[11]

A ovella transxénica clonada Polly, que levaba o xene humano do factor IX, foi producida polo Dr Ian Wilmut no Instituto Roslin en 1997. A ovella expresaba o factor IX no leite.^[12]

A deficiencia do factor IX causa a enfermidade de Christmas ou hemofilia B.^[1] Describíronse unhas 100 mutacións no factor IX; algunhas non causan síntomas, pero moitas orixinan un significativo trastorno hemorráxico. A mutación orixinal da enfermidade de Christmas foi identificada pola secuenciación do ADN conservado do paciente S. Christmas, e tratábase dun cambio de cisteína a serina.^[13]O factor IX recombinante é utilizado para tratar a enfermidade de Christmas. As formulacións inclúen:

• nonacog alfa (nome comercial BeneFix)^[14]
• albutrepenonacog alfa (nome comercial Idelvion)^[15]
• eftrenonacog alfa (nome comercial Alprolix)^[16]

Algunhas raras mutacións no factor IX teñen como resultado unha elevación na actividade coagulatoria, e pode orixinar enfermidades causadas por coágulos, como a trombose venosa profunda.^[17]

A deficiencia de factor IX é tratada con inxeccións de factor IX purificado producido por clonación en diversos animais ou en células animais. O ácido tranexámico pode ser útil en pacientes que teñen que ser operados cirurxicamente e que herdaron a deficiencia de factor IX para reducir o risco perioperativo de hemorraxias.^[18]

Unha lista de todas as mutacións no factor IX foi compilada na base de datos de mutacións no factor IX^[19] mantida no University College London.

• Davie EW, Fujikawa K (1975). "Basic mechanisms in blood coagulation". Annual Review of Biochemistry 44: 799–829. PMID 237463. doi:10.1146/annurev.bi.44.070175.004055. 
• Sommer SS (Jul 1992). "Assessing the underlying pattern of human germline mutations: lessons from the factor IX gene". FASEB Journal 6 (10): 2767–74. PMID 1634040. 
• Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (Dec 1998). "The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function". Blood 92 (11): 3983–96. PMID 9834200. 
• Lowe GD (Dec 2001). "Factor IX and thrombosis". British Journal of Haematology 115 (3): 507–13. PMID 11736930. doi:10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x. 
• O'Connell NM (Jun 2003). "Factor XI deficiency--from molecular genetics to clinical management". Blood Coagulation & Fibrinolysis. 14 Suppl 1: S59–64. PMID 14567539. doi:10.1097/00001721-200306001-00014. 
• Du X (May 2007). "Signaling and regulation of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex". Current Opinion in Hematology 14 (3): 262–9. PMID 17414217. doi:10.1097/MOH.0b013e3280dce51a. 

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entrada sobre a hemofilia B
• A base de datos en liña MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: S01.214 Arquivado 05 de maio de 2005 en Wayback Machine.
• An X(-mas) Factor that gets our vote^{[Ligazón morta]}