Junior
Allenato nei suoi primi anni da Tom Gullikson (2005-2010), Opelka venne istruito nel corretto uso dei fondamentali e delle tattiche di gioco, inoltre grazie al suo coach, ex-tennista, ebbe l'opportunità di vedere da vicino i tennisti professionisti e di studiare le caratteristiche del loro gioco,[5] raggiungendo la prima posizione nella classifica statale junior under12, in seguito alla quale si trasferisce al centro USTA della Federazione tennistica statunitense di Boca Raton dove viene seguito da Diego Moyano.[6] Il primo risultato di rilievo tra gli juniores è la vittoria nell'Eddie Herr Invitational su Frances Tiafoe a Bradenton,[2] seguito dalla semifinale raggiunta in singolare nel dicembre 2014 al prestigioso Orange Bowl e nel giugno successivo dai quarti di finale al torneo juniores di singolare al Roland Garros. Un mese dopo ottiene il migliore risultato da juniores a Wimbledon a cui giunge dopo aver giocato nella sua carriera un solo torneo su erba la settimana prima a Roehampton.[2] Vince il torneo di singolare battendo in semifinale il numero uno della classifica junior Taylor Fritz e in finale Mikael Ymer, ma non riesce a bissare il successo nel doppio in coppia con Akira Santillan, fermandosi alla finale. Sempre a luglio riceve la prima wild card per partecipare al Binghamton Challenger perdendo al primo turno da Sekou Bangoura, una settimana dopo esordisce a livello ATP ad Atlanta, dove viene sconfitto al primo turno da Shuichi Sekiguchi. Nell'agosto di quell'anno raggiunge la 4ª posizione nel ranking mondiale juniores. Nello stesso anno partecipa anche alle qualificazioni degli US Open, dove viene fermato al secondo turno da Kimmer Coppejans.
2016, Primi tornei ATP, titolo Challenger
Il 2016 è un anno ricco di soddisfazioni per l'americano. Entra per la prima volta in un main draw ATP (da lucky loser) a Houston, dove perde subito da Sam Querrey. Quattro mesi dopo arriva però l'exploit con la semifinale ad Atlanta, dove sconfigge tennisti del calibro di Kevin Anderson e Donald Young per poi essere fermato da John Isner. Disputa il suo ultimo torneo nella categoria ITF nel giugno 2016 raccogliendo un totale di tre vittorie in singolare e una in doppio.[7] Al Masters 1000 di Cincinnati perde al secondo turno dopo avere sconfitto Jérémy Chardy. Finalmente, a novembre, arriva il primo sigillo nel circuito Challenger, a Charlottesville, dove trionfa in finale contro Ruben Bemelmans, col punteggio di 6–4, 2–6, 7–6(5).
2017, Prime difficoltà, primi infortuni
Inizia il 2017 qualificandosi per gli Australian Open, dove viene fermato al primo turno da Goffin in cinque set. Dopo qualche apparizione nei Challenger, perde da Gojowczyk al primo turno del Master di Indian Wells. Attraversa quindi una serie di alti e bassi ai primi turni dei tornei successivi, compreso il secondo Slam stagionale dove viene bloccato all'ultimo turno delle qualificazioni dal cileno Jarry. Non va meglio a Wimbledon perdendo al primo turno delle qualificazioni da Rajeev Ram al termine di un doppio tie-break. Per il resto della stagione non riesce a interrompere il ciclo di queste premature uscite dai tornei a cui partecipa, dovute in parte a infortuni persistenti alle gambe e ai piedi.[8]
2018, Mononucleosi, tre titoli Challenger, ingresso in top100
Nel 2018 continua ad avere prestazioni sotto-livello nei vari tornei ATP, continuando il trend del 2017, a causa di vari problemi di salute già verificatisi l'anno precedente. Riesce tuttavia a mantenere un discreto livello prestazionale nei Challenger, in cui raggiunge più d'una volta le semi-finali di torneo, almeno fino alla svolta che avviene su terra rossa di Bordeaux di cui conquista il titolo battendo in finale Grégoire Barrère per 6(5)–7, 6–4, 7–5. A questa vittoria seguono la finale della sola edizione maschile dell'Oracle Challenger Series di Chicago, vinta da Istomin, e a due settimane di distanza l'altra finale di Cary conquistata da Duckworth, tutte su cemento, per concludere la stagione al rialzo con la doppia vittoria in due settimane successive sul duro indoor dei tornei Challenger di Knoxville ai danni di Bjorn Fratangelo per 7–5, 4–6, 7–6(2) e di Champaign-Urbana su Ryan Shane per 7–6(6), 6–3, in virtù delle quali sigla il suo ingresso nella top100 della classifica singolare ATP, nonostante i problemi di mononucleosi che ha dovuto affrontare in estate.[8]A fine anno cambia allenatore facendosi seguire dal 2019 da Jay Berger, appena liberatosi da Jack Sock.[9]
2019, Primo titolo ATP, terzo turno a Wimbledon, tre semi-finali tornei ATP, ingresso top 50
Il 17 febbraio 2019 conquista il suo primo titolo ATP a New York, battendo anche Isner prima della finale contro Brayden Schnur vinta con il punteggio di 6–1, 6(7)–7, 7–6(7).[10] A Wimbledon raggiunge il suo risultato migliore accedendo al terzo turno dove viene fermato in appena tre set da Milos Raonic.[11] Gioca le semifinali al torneo di Atlanta, perdendo dall'australiano Alex de Minaur, di Tokyo dove cede il passo ad un altro australiano, John Millman, e di nuovo De Minaur lo ferma alle semi-finali di Basilea. Chiude l'anno alla posizione n.36 del ranking.
2020, Secondo titolo ATP, torneo esibitivo durante lockdown pandemia, quarti di finale Masters 1000
Dopo un inizio di stagione non brillante, con alcune sconfitte al primo turno, Opelka, dopo aver battuto Gulbis, McDonald, Kwon, e Raonic, trionfa nel torneo ATP di Delray Beach conquistando il suo secondo titolo contro Nishioka col punteggio di 7–5, 6(4)–7, 6–2.[12][13]
Dopo l'interruzione delle competizioni a causa della pandemia di covid-19, durante la quale partecipa ad alcuni incontri d'esibizione, vincendo pure uno di questi tornei,[14] viene battuto dal greco Stefanos Tsitsipas ai quarti di finale del Masters 1000 di Cincinnati, giocati per sicurezza sanitaria a New York sugli stessi campi dell'US Open, dove verrà sconfitto al primo turno dal belga Goffin. Esce ai quarti di finale del torneo di San Pietroburgo, ma non prima di aver eliminato Medvedev sul suo cammino.[15]
2021, Finale Masters 1000, titolo ATP doppio, quarto turno US Open, ingresso in top 20
Dopo un inizio di stagione non entusiasmante con una serie di sconfitte al primo turno, Opelka emerge agli Internazionali d'Italia battendo fra gli altri Lorenzo Musetti e Aslan Karacev come semifinalista del torneo, superato dall'eventuale vincitore e pluricampione del Masters 1000, lo spagnolo Rafael Nadal.[16] Agli Open di Francia giunge fino al terzo turno, sconfitto da Medvedev, dopo aver battuto due specialisti della terra rossa come Andrej Martin, e Jaume Munar. Insieme all'italiano Jannik Sinner giunge in finale all'ATP 250 di Atlanta nella categoria di doppio, sconfiggendo fra gli altri i più quotati doppisti Arévalo/Reyes Varela e la coppia italo-americano vince il titolo battendo il duo formato da Steve Johnson e Jordan Thompson al supertie-break del terzo set, per 6–4, 6(6)–7, [10–3].[17]Nell'agosto 2021 raggiunge la finale del Masters 1000 di Toronto, dopo aver eliminato Nick Kyrgios, Grigor Dimitrov, Lloyd Harris, Roberto Bautista Agut e Tsitsipas in semifinale. In finale lo supera il russo n.2 in classifica Medvedev in due set.[18] Con questo risultato Opelka entra nella top 30. Qualche settimana dopo migliora ulteriormente il suo record in classifica entrando nella top 20, grazie al quarto turno raggiunto per la prima volta in uno Slam all'US Open, dove il sudafricano Lloyd Harris lo sconfigge in quattro set.[19]
2022, terzo turno AO, due titoli ATP, finale ATP, infortunio
Arriva al terzo turno dell'Australian Open, dove perde da Denis Shapovalov. A febbraio nella corsa per la vittoria del torneo di Dallas supera in semifinale Isner stabilendo due record del circuito ATP, il primo alla fine del secondo set per il tiebreak più lungo, terminato 24-22, e il secondo per numero di servizi vincenti giocati, 39, in un incontro di due set.[9] Vince quindi l'edizione inaugurale del torneo americano battendo in finale il connazionale Jenson Brooksby col punteggio di 7–6(3), 7–6(5).[20] Il britannico Cameron Norrie gli nega il trionfo nella finale del successivo torneo di Delray Beach vincendo di misura con un doppio tie-break 7–6(1), 7–6(4). Arriva al terzo turno del Masters 1000 di Indian Wells dove, dopo aver sconfitto Musetti e Shapovalov, viene superato da Nadal in due set al tie-break. A Houston giunge in finale dopo aver sconfitto l'australiano Kyrgios nel turno precedente, e conquista il suo quarto titolo ATP, battendo Isner in due set, per 6–3, 7–6(7) nella finale con i tennisti più alti della storia dell'ATP Tour.[21] Chiude la stagione per via di un infortunio all'anca occorsogli al torneo di Washington.[22]
2023, altri infortuni, un solo incontro giocato.
Rinuncia a partecipare agli Australian Open, non avendo ancora recuperato dall'infortunio.[23] A fine estate quando era pronto per fare il suo rientro un nuovo infortunio questa volta al polso lo ha di nuovo fermato per qualche mese,[24] rimandando il suo ritorno alle competizioni al challenger di Charlottesville dove, dopo aver superato il connazionale Tennys Sandgren al primo turno, è costretto a ritirarsi dall'incontro successivo (contro il futuro finalista Aidan Mayo) a causa di un altro infortunio questa volta al braccio,[25] terminando così la stagione con un solo incontro all'attivo.[26]