Dopamina

Es nomenada « dopamina » qu'es una monoamina que lo precursor dirècte es la 3,4-diidroxifenilalanina (dich L-DOPA).

Sa foncion de neurotransmetor foguèt descobèrta en 1958 per Arvid Carlsson e Nils-Åke Hillarp al Laboratòri de farmacologia del Conselh nacional cardiologic de Suècia. Arvid Carlsson recebèt en 2000 lo prèmi Nobèl de fisiologia o medecina per aver mostrat que la dopamina es pas solament un precursor de la norepinefrina (noradrenalina) e de l'epinefrina (adrenalina), mas tanben un neurotransmetor.

La dopamina a estat sintetizada pel primièr còp en 1910 par George Barger e James Ewens (al Wellcome Laboratories, à Londres)^[6].

La dopamina es sintetizada dins las neurònas a partir de la tirosina d'origina circulanta. La reaccion es assegurada per dos enzims: la tirosina idroxilasa (TH), un enzim limitanta contraròtlant la produccion de L-DOPA, puièi per la DOPA-decarboxilasa (DDC)^[7] assegurant la decarboxilacion d'aquesta per donar la dopamina.

Après aver estat producha dins lo citoplasma de terminasons presinapticas, la dopamina es cargada dins de vesiculas sinapticas per un transportaire VMAT-2. A l'arribada d'un potencial d'accion, las vesiculas libèran lor contengut dins la fendilha sinaptica per exocitòsa.

La dopamina liberada dins la fendilha es en partida captada per de receptors se trapant sus la cellula postsinaptica e transmet atal le segnal neuronal per transduccion. Unes 80 % de la dopamina liberada se torna captar per las neurònas dopaminergicas presinapticas per de transportaires selectius DAT (dopamine active transporter). Levat al nivèl del cortèx prefrontal, ont l'expression dels DAT es fòrça feble e ont la dopamina se torna captar per las neurònas noradrenergicas via le transportaire NET^[8].

La degradacion de la dopamina se realiza o dins la fendilha sinaptica per un ectoenzim, la catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) o a l'interior de la neuròna per d'enzims mitocondrials, las monoamina-oxidasas A e B (MAO). La primièra via produch d'acid omovanillic (HVA) e la segonda, de l'acid diidroxifenilacetic (DOPAC). La mesura del taus d'aquestes dos metabolits dins lo liquid cefaloraquidian servís a indicar l'activitat de las neurònas dopaminergicas centralas.

A la pubertat, los receptors de dopamina aumentan mai rapidament pels mascles e filhas. Se coneis ara cinc tipes de receptors de la dopamina, codats per cinc gèns diferents. Son totes de receptors coblats a las proteïnas G (RCPG), formats per de proteïnas comportant set elices transmembranars. Son classificats en doas familhas seguent la natura de la proteïna G a que con parelhats:

• la familha dels receptors de tipe D₁, comprenant los sostipes D₁ e D₅, parelhats a la proteïna G_s qu'aumenta l'adenilat cilasi;
• la familha dels receptors de tipe D₂, comprenant los sostipes D₂, D₃, D₄, parelhat a la proteïna G_i que demenís l'adenilat ciclasi.

Al contrari dels receptors ionotròps, que son rapids, los receptors parelhats a las proteïnas G reagissent lentament e mai sovent ne produsent pas de corrents postsinaptics mesurables (al mens in vitro). Son là per modular l'activitat de las neurònas postsinapticas modificant lor mòde de tractament de l'informacion^[9].

Quand los receptors de sostipes D₁ e D₅ de la primièra familha son activats pel ligam d'un agonista, induson la formacion d'AMP ciclic per activacion de l'adenilat ciclasi mejans la proteïna G_s. La cascada de reaccions que seguís acaba amb una depolarizacion e donc a un aument de la frequéncia d'emission dels potencials d'accion.

Aquestes receptors an une localizacion esomatodendritica dins lo sistèma nerviós central. Son fortament exprimidas pel striatum, lo nuclèu accumbens, los tuberculs olfactius, lo cortèx cerebral, l'ipotalam, lo talamus, e la pars reticulata de la substància negra. Lo receptor D₅, que l'afinitat per la dopamina es 10 còps superiora a aquesta del receptor D₁, se trapa subretot dins l'ipocamp e l'ipotalam.

Al nivèl periferic, l'activacion dels receptors de la familha D₁, presents dins las cellulas muscularas lisas vascularas, provocant una vasodilatacion.

Los receptors dopaminergics de tipe D₂ compòrtan los sostipes D₂, D₃, D₄ e lors isofòrmes. Reagisson de biais diferent al ligam de la dopamina que la proteïna G_i a que son parelhats induch una diminucion del taus d'AMP ciclic e donc de l'activitat PKA. Aquesta via de signalizacion acaba a una iperpolarizacion al nivèl postsinaptic e a una diminucion de la liberacion de neuromediator (per enebicion de l'exocitòsi) al nivèl presinaptic.

Al nivèl central, aquestes receptors son subretot localizats dons lo striatum, la pars compacta de la substància negra, lo nuclèu accumbens, los tuberculs olfactius e lo cortèx cerebral.

Dins lo sistèma nerviós central, la dopamina ten un ròtle complèxe e interven dins diferentas foncions importantas coma lo comportament, la cognicion, las foncions motriças, la motivacion, las recompensas, lo sòm o la memorizacion. La dopamina es subretot sintetizada e liberada per de populacions de neurònas plan restrenchas situadas dins la substància negra (SN) e dins l’airal tegmental ventral (VTA) qu'an per cibla majora diferentas estructuras cerebralas apartenent al sistèma dels ganglions de la basa. Los nuclèus de la basa son d'estructuras soscorticalas comprenent diferents nuclèus (striatum, globus pallidus, nuclèu sostalamic). Lo striatum que representa lo primièr relai del sistèma e la cibla màger de las projeccions dopaminergicas se divisa en doas compausantas: ventrala e dorsala.

Fòrça estudis^[10] mostrèron tres grandas vias de projeccion ascendentas del mesencefal: la via nigroestriatala, la via mesolimbica e la via mesocorticala.

La via nigrostriatala o nigrostriada

Las neurònas dopaminergicas de la pars compacta de la substància negra projectan majoritàriament dins la partida superiora del striatum, constituée du noyau caudé e del putamen. La via nigrostriada representa 80 % de neurònas dopaminergicas centralas. Aqueste ret constituís un sistèma modulator dels airals corticals motrs e interven dins lo fenomèn de contraròtle de las foncions motriças^[11]. La malautiá de Parkinson es una malautiá que la causa es la degenerescéncia del grop de neurònas produsent la dopamina dins la substància negra. L'administracion del precursor L-DOPA que, al contrari de la dopamina, pòt passar la barrièra ematoencefalica, alentís la progression de la malautiá, que lo cervèl transforma aquesta substància en dopamina.

La via mesolimbica (mesencefal → sistèma limbic)

Las projeccions dopaminergicas que trapan lor origina dins l'airla tegmental ventral (ATV) del mesencefal an per cibla la region ventrala del striatum, nomenat tanben nuclèu accumbens, la stria terminalis, los tuberculs olfactius, lo septum, l'amigdala, l'ipocamp. Aqueste ret neuronal, que representa lo sistèma de recompensa / enforçament participi al contraròtle dels procediements motivacionals e de recompensa e es implicat dins los fenomèns de dependéncia e d'addiccion^[12]. Per exemple, la cocaïna provòca un aument de dopamina dins las fendilhas sinapticas al nivèl del nuclèu accumbens en inversant lo foncionament del sistèma per toenar prene de la dopamina. La nicotina provòca tanben un aument de la transmission dopaminergica. Totas las substéncias psicoactivas (cocaïna, amfetamina, alcòl, opiacèus) provócan un aument de taus extracellulars de dopamina dins lo nuclèu accumbens (Di Chiara et al^[13] 1988). D'un biais general, son disfoncionament es ligat a de comportaments d'addiction: es que l'individú, segon mai d'un factors, associèt una substància, nociva o non, o alara d'actions (escoucha musicala...) a un fenomèn de plaser que la dopamina serà secretada enseguida.La dopamina es tanben implicada dins la zona cerebrala non inclusida dins la barrièra ematoencefalica responsable del reflèxe del vòmit, çò qu'explica l'efièch antiemetic dels neuroleptics (antagonistas dopaminergics).

La via mesocorticala--

Aquesta via es formada de neurònas dopaminergicas de l'airal tegmental ventral (ATV) que los axòns projèctan sul cortèx frontal e ventral, en particular sul gir cingular anterior, l'airal entorinal e lo cortèx prefrontal. Ten un ròtle dins la concentracion e de foncions executivas coma la memòria de trabalh^[14].

Dins lo sistèma nerviós periferic, ten lo ròtle d'analeptic circulatòri (estimulant de foncions assegurant la circulacion sanguina).

La via tuberoinfundibulara

La dopamina ten tanben un ròtle de neuroormòna al nivèl de l'axe ipotalamipofisari. Aquesta via a son origina dins l'ipotalam e projècta sus l'eminéncia mediana ont la dopamina es largada dins la vena pòrta anteipofisària. Enebís la liberacion de prolactina per l'ipofisi anteriora.

La practica regulara d'un espòrt permet d'aumentar la secrecion naturala de dopamina^[15].

La dopamina es implicada dins lo treble per deficit d'atencion amb iperactivitat (TDAI), que la causa es un problèma de retorn de captura de la dopamina pels sinapsis.

La dopamina passant pas la barrièra ematoencefalica, se realiza pas que dels efièchs periferics quand es administrada per via generala.

L'apomorfina, un derivat alcaloïdic de la morfina, sens accion narcotica, es un poderós agonista (activator) dels receptors dopaminergics de tipe D₁ e D₂, qu'a l'avantatge de passar la barrièra ematoencefalica. Es indicada:

• dins lo tractament de la malautiá de Parkinson, per via soscutanèa. Apokinon, per perfusion soscutanèa contunha, exercís una accion antiparkinsoniana en activant los receptors de tipe D₂ estriatals;
• dins lo tractament de las disfoncions erectilas, per via sublingüala;
• dins lo tractament d'unas intoxicacions, coma emetic, per via soscutanèa (Apokinon).

L'antagonista SCH 23390 permetèt de destriar experimentalament l'activacion dels receptors de tipe D₁ d'aqueste de tipe D₂. La clorpromazina a l'invèrs, es mai afina pels receptors de tipe D₂.

La clorpromazina (4560 RP , Largactil) foguèt utilizada en 1951 per Henri Laborit dins lo chòc postoperatòri, que'n mostrèt lo potencial psicotróp e alèrta los psiquiatres Jean Delay e Pierre Deniker (1952). Primièr antipsicotic, son action foguèt analizada e detalhada per Jean Delay e Pierre Deniker en 1954, creant atal la classa dels neuroleptics.

Coma medicament

En perfusion de contunh, es un tonic qu'acclèra la frequéncia cardiaca. Permet de manténer la pression arteriala e lo debit cardiac pels patients dins d'escasenças coma los estats de chòc. A dòsi moderada, provòca una vasoconstriccion venosa ajudant al manten de la pression arteriala. Provòca tanben una vasodilatacion de las artèrias renalas permetent de conservar una diurèsi mas sens proteccion renala montrada^[16]. A mai fòrta dòsi, los efièchs sus la contraccion cardiaca son contrapesats per l'arribada d'una taquicardia, veire de trebles del ritme cardiac. Un derivat, la dobutamina, presentant de biais atenuat aqueste efièchs secondaris, es alara preferencialament utilizada. Dins los estats de chòcs, son emplec tend a èsser remplaçat per la noradrenalina, aquesta avent de resultats melhors en tèrmes de mortalitat, coma los chòcs cardiogenics^[17] o sceptics^[18].

A dòsi contrarotlada, l'apòrt d'un agonista de la dopamina molhora de malautiás coma la malautiá de Parkinson e lo sindròma de las cambas sens repaus.

Fa partit de la lista dels medicaments essencials de l'Organisacion mondiala de la santat^[19].

Jos forma de polidopamina

D'òbras derivadas de l'estudi de las proteïnas adesivas utilizadas per las muscles de mar per se fixar solidament e jos l'aiga sus diferents supòrts menèron a descobrir en 2007 qu'unea granda quantitat de materials, a los plaçar dins una solucion de dopamina de pH leugièrament basica, se cobrisson d'una sisa prima de dopamina polimerizada (dichs polidopamina ^[20],[21]). Aquesta sisa pòt se formar sus d'objèctes de granda talha coma sus d'objèctes de talha nanometrica e possedís de proprietats quimicas potencialament plan utilas que motivèron fórça òbra de recerca. Pòdon per exemple èsser utilizadas per encapsular de medicaments e los protegir de la lutz o de chucs digestius, o encara per que sián de biais lent e durable tornat dins l'organisme. Es envisatjat tanben d'utilizar sas proprietats adesivas per "empegar" des biocaptors o d'autras macromoleculas biologicament activas sus o dins los organismes^[22] .

Per tractar de malautiás de manca dopaminergic, s'utiliza diferents tipes de tractaments, que los neurosteroïds coma lo sulfat de deidroepiandrosteròna (SDHEA) a efièch corrector de las alteracions del sistèma de dopamina dins lo cas de l’encefalopatia epatica cronica a títol experimental pel rat^[23]. Lo cannabis pòt èsser utilizar per tractar de malautiás de manca dopaminergic: en efièch, « l’auçada de la concentracion de dopamina dins lo nuclèu d’accumbens après una administracion de THC [...] mòstra l’accion del THC d'estimulacion de la transmission dopaminergica »^[24]. Lo THC aumenta donc la secrecion de dopamina, mas l'usatge del cannabis, tot coma l'alcoòl, indusent una diminucion de l'eficacitat dels captors de dopamina, provòca per d'unes un cicle depressiu superior al nivèl precedent la presa de l'automedicacion.

Las moleculas agisson sul fenomèn de represa de la dopamina

Se classifica dins aqueste grop los triciclics, qu'enbisson los transportaires d'aminas de la membrana presinaptica. Los triciclics son pas especifics del transportaire de dopamina (DAT), enebisson tanben los transportaires de la serotonina, la noradrenalina,Modèl:Etc.

Las molecules agisson sul fenomèn de degradacion sinaptic de la dopamina

Se classifica dins aqueste grops los IMAO, enebitors de la monoamina oxidasa (MAO).

L'estudi dels sarralhièrs un aument de concentracion en receptor D4 de la dopamina dins lo cervèl anava de par amb una creissença de curiositat per l'animal^[25].

Una relacion dòsi efièch foguèt confirmada entre dopamina e efièch placebo^[26] en 2012 per un estudi que concluguèt a une diferéncia individuala de responsa als placebos, en partida en rason de factors genetics, que poirián crear un marcaire genetic relatiu a aquesta « sensibilitat », que deuriá per l’avenir èsser melhor pres en compte dins las estrategias terapeuticas, la distribucion dels sonhs e la concepcion dels ensags clinics.

Los ensags clinics implican en efièch de tèsts de doble cècs per las novèlas moleculas candidatas a venir de medicaments nonvèls, contra de placebos. Los resultats seràn mai clars e estatisticament mai significatius amb de pacients insensibles a l’efièch placebo.

Lo gèn en causa es lo gèn COMT (catecòl-O-metiltransferasi). Aviá ja estat remarcat dins lo tractament de la dolor e fòrça malautiás (Parkinson) e tanben dins lo « comportament de confirmacion de novèlas informacions selon nòstras cresenças »;

L’activacion d'aqueste gèn modifica la produccion de dopamina. La dopamina participa a las vias neuronalas implicadas dins l’anticipacion.

Aqueste gèn COMT condiciona tanben l'amplor de la responsa al placebo per cada individú. Existís un allèle Met e un allèle Val per aqueste gèn, caracterizats segon que lo codon 158 de lor sequéncia coda una metionina o una valina. Lo cortèx prefrontal de las personas dispausan de dos allèles Met sembla produire 3 a 4 còps mai de dopamina que pels portaires de dos allèles Val. Mas, lo cortèx prefrontal es la zona del cervèl associat a la cognicion, a l'expression de la personalitat, a la presa de decision e al comportament social. Aquesta descobèrta enfòrça l’importança del ròtle de la dopamina dins lo cervèl. Confirma tanben l’influéncia de l'environament medical e clinic (inclusissent la relacion mètge-patient) dins los sonhs pels patients sensibles a l'efièch placebo.

Pels patients tocat del sundròma del colon irritable, experimentalament somés a de medicaments abituals o a un placebo, aqueste darrièr èra tant mai eficaça que la disponibilitat de dopamina èra nauta pels patients, en ligant amb lor prefil genetic.  « En particula, los patients « de doble Met » (Met/Met) mòstran una melhoracion de lors simptòmas amb placebo al respècte del pacients « de doble Val » (Val/Val) ».

En mai dels ròtle de neurotransmetor, la dopamina (deribada d'un pirocatecòl) es una molecula naturala que se trapa dins de proteïnas secretadas pels muscles de mar. Aquestas son fòrça ricas en motius catecòls, coma la dopamina, e permet atal a las muscles d'aver de proprietats adesivas excepcionalas.

La dopamina es de la familha dels catecòls al mèsme títol que la DOPA (3,4-diidroxi-L-fenilalanina), qu'es una forma idroxilada de l’acid aminat L-fenilalanina e de l’acid 3-(3,4-diidroxifenil) propionic. S'agís d'una molecula biocompatibla, comerciala que ten una foncion amina primària liura susceptibla de subir una modificacion quimica. Atal, aquesta molecula coneguè fa unas annadas un verai succès dins la modificacion de superfícia ^[27],[28], per exemple mercé a sas fòrtas proprietats adesivas (motiu catecòl) e mercé a la preséncia d'una foncion quimica capabla de reagir amb una molecula d'interés.

Bibliografia

• Jean Costentin, La dopamine dans tous ses états, Paris, Éditions Docis, 2015, 179 p. (ISBN 978-2-855-25392-3, OCLC 910895900, notice BnF no FRBNF44320081)

Articles connèxes