1943 — Вільям Колф винайшов першу машину для ниркового діалізу, а Белдінг Г. Скрібнер поширив методику на початку 1960-х, що встановило віху для тимчасової заміни функції органу.[5]
2010 — описані «органоїди»[13] — мініатюрні моделі органів чи тканин зі стовбурових клітин, що дозволяють вивчати розвиток людських органів, моделювати хвороби, тестувати ліки, підбирати персоналізоване лікування, використовувати в тканинній інженерії та як джерело стовбурових клітин для терапії.[14]
2012 — Роберт Ланца, Стівен Д. Шварц та ін. описали клінічне використання ембріональних стовбурових клітин людини для лікування певних типів сліпоти.[15][16]
2014 — перша демонстрація механізмів регенерації органів in situ у мишей.[17]
2016 — перша успішна трансплантація клітин сітківки, отриманих зі стовбурових клітин, для лікування дегенерації жовтої плями, що дає надію на відновлення сліпоти.[18]
2018 — вчені створили перші 3D-друковані серцеві патчі, використовуючи власні клітини пацієнта, продемонструвавши потенціал 3D-друку органів.[19]
Генотерапія може змінити геном та епігеном клітин, сприяючи регенерації[20][21][22], наприклад, забезпечуючи безперервний локальний синтез факторів росту та морфогенів.[23]2020 — проведена генотерапія для омолодження та відновлення нервового волокнасітківки. Старим мишам ввели за допомогою аденовірусної генотерапії гени, які синтезують фактори Яманакі, які епігенетично омолоджують гангліозні клітини сітківки миші, що сприяє регенерації аксонів після пошкодження[22], і усуває втрату зору на мишачій моделі глаукоми та у літніх мишей.[22] Таке омолодження клітин дозволило відновити штучно пошкоджений зоровий нерв — нервові волокна виросли виросли знову. Вчені досягли х2 збільшення кількості клітин сітківки та х5 прискорення росту зорового нерва.[22]Трансплантація та інтеграція коркових органоїдівлюдини в кору головного мозку щурів, що розвивається[24]
2022 — коркові церебральні органоїди, отримані зі стовбурових клітин людини, трансплантовані в соматосенсорну кору новонароджених безтимусних щурів, розвивають зрілі типи клітин, які інтегруються в сенсорні та мотиваційні схеми.[24]
2023 — органоїди людського мозку успішно інтегруються із зоровою системою дорослого щура після трансплантації у великі пошкоджені порожнини зорової кори.[25] Ще одне дослідження показало успішне відновлення функції після інтеграції мозкового органоїда в ділянку ішемічного інсульту миші.[26] Також у 2023 році було проведено успішне лікування стовбуровими клітинами інфаркту міокарда у свиней.[27] Також було представлено прецизійну роботизовану платформу культур клітин Cell X для ефективного виробництва специфічних для пацієнта іПСК і органоїдівсітківки, демонструючи потенціал для клінічного конвеєрного виробництва іПСК для аутологічної заміни клітин сітківки[28]; пізніше в серпні було представлено ще одну технологію автоматизованого друку органоїдів для тестування та скринінгу ліків[29]. В серпні вийшло дослідження, що описує успішну трансплантацію щурам серцевих органоїдів, сконструйованих з електропровідними кремнієвими нанодротами, в місця ураження інфарктом міоркарда, що сприяло значному функціональному відновленню серця.[30]
В останні роки регенеративна медицина представляє з себе самостійну дисципліну, яка бурхливо розвивається[31]. У 2006 році став виходити перший спеціалізований науковий журнал з регенеративної медицини Regenerative Medicine. З'являються численні інститути та компанії, що займаються розробкою методик регенеративної медицини та наданням послуг, таких як лікування стовбуровими клітинами.
Біомедичні інженери, біологи та лікарі-клініцисти працюють разом з метою створення тканин та органів необхідних пацієнтам для трансплантації, та з метою розробки методів, інструментів та технологій, що сприяють регенерації власних клітин, тканин та органів, у людей та тварин.[32]
За останні два десятиліття тканинна інженерія та регенеративна медицина привели до схвалених терапій, які використовують аутологічні (власні) або алогенні (донорські) клітини для сприяння відновленню тканин. Таких препаратів є багато на ринку, наприклад, Carticel для лікування дефектів хряща (Аутологічна імплантація хондроцитів[en]), laViv для зморшок та багато інших.[2]
Огляд 2022 року, опублікований в Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, зазначає, що розуміння можливостей використання клітинної терапії стовбуровими клітинами, позаклітинних везикул (екзосом) і стратегій тканинної інженерії для застосувань регенеративної медицини з упором на персоналізоване лікування пацієнта постійно покращується. Численні доклінічні та клінічні випробування продемонстрували потужний потенціал лікування стовбуровими клітинами, імунних клітин та екзосом, для модуляції запальних імунних реакцій і сприяння неоангіогенній (з утворенням нових судин) регенерації в хворих органах, пошкоджених трансплантатах і при запальних захворюваннях.[33]
Огляд 2023 року, опублікований в Pediatric Surgery International, повідомляє, що сфера регенеративної медицини, що охоплює кілька дисциплін, включаючи біологію стовбурових клітин і тканинну інженерію, продовжує розвиватися завдяки накопиченню досліджень технологій маніпулювання клітинами, генної терапії та нових матеріалів. Однак для досягнення кінцевої мети створення біоінженерних органів для трансплантації ще потрібно вирішити низку питань. Зокрема, розробка складних тканин і органів вимагає тонкого поєднання різних відповідних аспектів — не тільки репопуляція кількох клітинних фенотипів, але й коригування факторів середовища хазяїна, таких як ангіогенез васкуляризація, іннервація та імуномодуляція.[34]
Ринок
Розмір світового ринку регенеративної медицини оцінювався в 55,03 мільярда доларів США в 2022 році, і очікується, що з 2023 по 2030 рік він буде зростати на 15,7% у середньорічному темпі зростання[35].
Стовбурові клітини
Стовбурова клітина як попередник диференційованих клітин
Стовбурові клітини є наріжним каменем регенеративної медицини завдяки своїй унікальній здатності оновлюватися та диференціюватися в різні типи спеціалізованих клітин. Їх надзвичайний потенціал полягає в здатності відновлювати, замінювати та регенерувати пошкоджені тканини та органи в організмі.[36][37][38]
Типи стовбурових клітин
Ембріональні стовбурові клітини (ЕСК): отримані з ембріонів, ці клітини володіють плюрипотентними властивостями, тобто вони можуть трансформуватися в будь-який тип клітин в організмі. Однак їх використання викликає етичні проблеми через необхідність вилучення клітин з ембріонів.
Індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (іПСК): генеровані з дорослих клітин, таких як клітини шкіри або крові, шляхом епігенетичного перепрограмування, щоб виявляти характеристики, подібні до ембріональних стовбурових клітин. Їх створення обходить етичні проблеми та обіцяє розвиток регенеративної та персоналізованої медицини. Індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (induced pluripotent stem cells — iPSC) вдалося отримати з клітин різних тканин (у першу чергу фібробластів) за допомогою їх епігенетичного перепрограмування у стовбурові клітини методами генетичної інженерії, зазвичай, за допомогою комбінації факторів Яманаки[12][39] — Oct4, Klf4, Sox2 та c-Myc — названих на честь Сін'я Яманака. Також існують методики хімічного перепрограмування клітин з допомогою малих молекулам[40][41][42] та перепрограмування з допомогою мікроРНК[43][44][45][46]. Такі індуковані плюрипотентні стовбурові клітини можливо згодом перепрограмувати у будь-які типи клітин — нервові, м'язові, покривні тощо.[47]
Дорослі стовбурові клітини: виявлені в різних тканинах, таких як кістковий мозок, мозок і шкіра, ці клітини мають більш обмежений потенціал диференціювання порівняно з ESC або іПСК. Тим не менш, вони відіграють вирішальну роль у підтримці та відновленні певних тканин.
Фетальні: можуть бути виділені з тканин зародка та плоду до моменту народження, або в результаті процедури переривання вагітності (у тому числі ектопічної). У складі фетальних стовубрових клітин виділяють перинатальні екстраембріональні, які отримують із позазародкових органів (пуповини, амніону, плаценти) після пологів; серед них розрізняють гемопоетичні, мезенхімальні, епітеліальні та децидуальні стовбурові клітини.[48]
Регенерація органів: регенеративна медицина досліджує потенціал стовбурових клітин для регенерації цілих органів. Дослідники досліджують способи спонукати стовбурові клітини стати функціональними тканинами серця, печінки чи нирок, пропонуючи надію тим, хто потребує трансплантації органів. (див.Органоїд, Тканинна інженерія)
Стовбурові клітини мають величезні перспективи в медицині, пропонуючи потенційне лікування ряду станів, шляхом посилення регенерації та заміни пошкоджених тканин і органів. Завдяки своїй унікальній здатності регенерувати та диференціюватися в спеціалізовані типи клітин, стовбурові клітини прокладають шлях для інноваційних методів лікування, спрямованих на відновлення або заміну хворих або пошкоджених тканин в організмі.[58]
Поява індукованих плюрипотентних стовбурових клітин, які не потребують ембріонів, та проявляють плюрипотентність ембріональних стовбурових клітин, на відміну від дорослих стовбурових клітин, викликала значний інтерес та ентузіазм серед наукових і медичних спільнот завдяки їх широкому потенційному застосуванню як у дослідницьких, так і в клінічних умовах. іПСК, володіючи здатністю диференціюватися в різні типи клітин, відкрили двері для багатьох новаторських застосувань.[58][59][60]
Трансплантація. Терапія на основі стовбурових клітин може зменшити залежність від донорства органів, забезпечуючи стійке джерело клітин для трансплантації, що потенційно може революціонізувати сферу заміни органів, компенсуючи функції без потреби в трансплантації.[66]
Серцево-судинна система
Дослідження 2023 року на свинях дійшло до висновку, що клітини попередники серцевих міоцитів (КПМ), отримані зі стовбурових клітин, є багатообіцяючою можливістю для лікування інфаркту міокарда у регенеративній кардіології[49]:
"...Функціональні дослідження серця [після лікування стовбуровими клітинами] виявили значне покращення фракції викидулівого шлуночка через чотири та дванадцять тижнів після трансплантації. Ми також спостерігали значне покращення товщини стінки шлуночка та зменшення розміру інфаркту після трансплантації клітин попередників міоцитів (p = 0,05). Імуногістологічний аналіз виявив in vivo дозрівання КПМ у кардіоміоцити... Важливо, що всі свині вижили без утворення будь-яких пухлин або аномалій... Ми робимо висновок, що плюрипотентні КПМ, отримані зі стовбурових клітин, є багатообіцяючою можливістю для лікування інфаркту міокарда і що вони можуть позитивно впливати на регенеративну кардіологію."
Регенерація шкіри
Регенерація шкіри, важливий аспект регенеративної медицини, передбачає використання передових методів для усунення пов’язаних зі шкірою травм, захворювань і станів. Стовбурові клітини, включаючи індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (іПСК), разом із методами тканинної інженерії відіграють ключову роль у цій галузі. іПСК можуть бути спрямовані на диференціацію в конкретні типи клітин шкіри, пропонуючи потенційні персоналізовані трансплантати шкіри для зменшення ризиків відторгнення. Інновації в тканинній інженерії дозволяють створювати біоінженерні замінники шкіри, які імітують натуральну шкіру, сприяючи загоєнню ран і мінімізуючи рубці. Стратегії регенеративної медицини зосереджені на прискоренні процесів загоєння ран та опіків.[67][68][69][70][71][72][73]
Тканинна інженерія — це створення нових тканин і органів для терапевтичної реконструкції пошкодженого органу за допомогою доставки в потрібну область опорних структур, клітин, молекулярних і механічних сигналів для регенерації.
Звичайні імплантати з інертних матеріалів можуть усунути тільки фізичні і механічні недоліки пошкоджених тканин. Метою тканинної інженерії є відновлення біологічних (метаболічних) функцій, тобто регенерацію тканини, а не просте заміщення її синтетичним матеріалом. Нанотехнології можуть бути використані як частина тканинної інженерії, щоб допомогти відтворити або відновити або змінити форму пошкодженої тканини за допомогою відповідних скелетів на основі наноматеріалів і факторів росту. У разі успіху тканинна інженерія може замінити звичайні методи лікування, такі як трансплантація органів або штучні імплантати.
Тканинна інженерія базується на 4 компонентах:
Клітини.
Каркас для клітин.
Біомолекули (фактори росту та диференціації клітин).
Вирощування in vitro ембріональної слинної залози миші для трансплантаціїФізичний та механічний вплив для утворення потрібної структури.
У 2021 році обсяг світового ринку тканинної інженерії становив 12,76 мільярда доларів США, а до 2030 року очікується, що він сягне приблизно 31,23 мільярда доларів США, збільшуючись на 10,46% у середньому протягом прогнозованого періоду з 2022 по 2030 рік[74].
Кісткова тканина
Такі наночастинки, як графен, вуглецеві нанотрубки, дисульфід молібдену та дисульфід вольфраму, використовуються як зміцнюючі агенти для виготовлення механічно міцних полімерних нанокомпозитів, що піддаються біологічному розкладанню, для інженерії кісткової тканини. Додавання цих наночастинок у полімерну матрицю в низьких концентраціях (0,2 вагових%) призводить до значного покращення механічних властивостей полімерних нанокомпозитів при стиску та згині. Потенційно ці нанокомпозити можуть бути використані як новий, механічно міцний, легкий композит як кісткові імплантати.
Ця область дослідження включає в себе принципи матеріалознавства, біології та інженерії для проектування та розробки пристроїв, каркасів і 3D-культур, які сприяють росту, виживанню та функціональній інтеграції нейронів і гліальних клітин. Деякі із потенційних застосувань нейротканинної інженерії включають лікування травм спинного мозку, черепно-мозкових травм, інсульту, хвороби Паркінсона та інших станів, які призводять до пошкодження нервової системи.
"...Через кілька місяців ми виявили, що трансплантовані органоїди добре вижили в ураженому інфарктом ядрі, диференціювалися в цільові нейрони, відновлювали інфарктну тканину, посилали аксони до віддалених мішеней мозку та інтегрувалися в нейронний ланцюг господаря, тим самим усуваючи сенсомоторні дефекти поведінки мишей, які перенесли інсульт, тоді як трансплантація дисоційованих окремих клітин з органоїдів не привела до відновлення ураженої інфарктом тканини."
Серцево-судинна система
В серпні 2023 року вийшло дослідження, що описує успішну трансплантацію щурам серцевих органоїдів, сконструйованих з електропровідними кремнієвими нанодротами, в місця ураження інфарктом міоркарда, що сприяло значному функціональному відновленню серця.[30]
Ще одне дослідження, опубліковане у вересні 2023 року, продемонструвало створення міцної судинної системи в мікротканинах, що складаються з ендотеліальних клітин, фібробластів і передсердних або шлуночкових кардіоміоцитів, які демонструють ознаки експресії генів, архітектурну та електрофізіологічну схожість з анатомічними тканинами серця, отриманими in vivo.[78]
Хоча це лише один з багатьох прикладів подібних досліджень[79][80], і подібні застосування в основному знаходиться на експериментальній фазі, але очікується, що одного дня органоїди можуть стати джерелом тканин і органів для трансплантації, зменшуючи залежність від донорів органів і сприяючи повноцінному відновленню при раніше-невиліковних патологіях.
.jpg)
.jpg)
