Inhibidor do activador do plasminóxeno 1
O inhibidor do activador do plasminóxeno 1 (PAI-1), tamén chamado inhibidor do activador do plasminóxeno endotelial ou serpina E1 é unha proteína que nos humanos está codificada no xene SERPINE1, situado no cromosoma 7. Ter niveis elevados de PAI-1 é un factor de risco para a trombose e a aterosclerose[1]
SERPINE1 | |||
---|---|---|---|
Estruturas dispoñibles | |||
PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
Identificadores | |||
Símbolos | 8583 SERPINE1, PAI, PAI-1, PAI1, PLANH1, serpina familia E membro 1 | ||
Identificadores externos | |||
Locus | Cr. 7 q22.1 | ||
Padrón de expresión de ARNm | |||
Máis información | |||
Ortólogos | |||
Especies |
| ||
Entrez |
| ||
Ensembl |
| ||
UniProt |
| ||
RefSeq (ARNm) |
| ||
RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
Localización (UCSC) |
| ||
PubMed (Busca) |
|
O PAI-1 é un inhibidor de serina proteases (serpina) que funciona como o inhibidor principal do activador do plasminóxeno tisular (tPA) e da uroquinase (uPA), que son os activadores do plasminóxeno e da fibrinólise (destrución fisiolóxica dos coágulos sanguíneos).
Existe outro PAI chamado inhibidor do activador do plasminóxeno 2 (PAI-2), que é segregado pola placenta e só se presenta en cantidades significativas durante o embarazo. Ademais, a protease nexina actúa como inhibidor do tPA e da uroquinase. Porén, o PAI-1 é o principal dos inhibidores dos activadores do plasminóxeno.
Xenética
O xene que codifica o PAI-1 denomínase SERPINE1 e está localizado no cromosoma 7 (7q21.3-q22). É un xene 12,2 kb de longo con 9 exóns, que presenta un polimorfismo común chamado 4G/5G na rexión promotora. O alelo 5G é lixeiramente menos activo transcricionalmente que o 4G.[2]
Función
A principal función do PAI-1 é a inhibición do activador do plasminóxeno uroquinase (uPA) e o activador do plasminóxeno tisular (tPA), encimas responsables da clivaxe do plasminóxeno para formar plasmina. A plasmina media a degradación da matriz extracelular por si soa ou en conxunción con metaloproteinases da matriz. Nesa situación o PAI-1 inhibe a uPA ao unirse ao seu sitio activo, impedindo formación de plasmina. Unha inhibición adicional realízaa o PAI-1 uníndose ao complexo receptor uPA/uPA, o que ten como resultado a súa posterior degradación.[3] Así, pode dicirse que o PAI inhibe as serina proteases tPA e uPA/uroquinase, e, por tanto, é un inhibidor da fibrinólise, o proceso fisiolóxico por medio o que se degradan os coágulos. Ademais, o PAI-1 inhibe a actividade de metaloproteinases da matriz, que xogan un papel crucial na invasión de células malignas pola lámina basal.
O PAI-1 prodúcese principalmente nas células do endotelio (as células que tapizan o interior dos vasos sanguíneos), pero tamén a segregan outro tipo de tecidos, como o tecido adiposo.
Papel en enfermidades
Na deficiencia conxénita de PAI-1 a fibrinólise non é suprimida debidamente, polo que orixina diatese hemorráxica (tendencia ás hemorraxias).
O nivel de PAI-1 está aumentado en varios estados de enfermidade (como en diversos tipos de cancro), e na obesidade e a síndrome metabólica. Foi ligdo a un aumento da aparición da trombose en pacientes con esas condicións.
En condicións inflamatorias nas que a fibrina se deposita nos tecidos, o PAI-1 parece xogar un papel significativo na progresión da fibrose (formación patolóxica de tecido conectivo). Porén, probablemente, os niveis de PAI máis baixos orixinan unha menor supresión da fibrinólise e unha degradación máis rápida da fibrina.
A anxiotensina II incrementa a síntese de PAI-1, polo que acelera o desenvolvemento de aterosclerose.
Farmacoloxía
- A Tiplaxtinina (PAI-039) é unha pequena molécula inhibidora do PAI-1 que está sendo estudada para o seu uso na atenuación da remodelación dos vasos sanguíneos como resultado de hipertensión arterial e activación do sistema renina–anxiotensina.[4]
- A Annonacinona é un inhibidor natural de PAI-1 que se encontra en plantas da familia das Annonaceae.[5]
Interaccións
O inhibidor do activador do plasminóxeno 1 interacciona con ORM1.[6]
Notas
Véxase tamén
Outros artigos
Bibliografía
- Mimuro J (May 1991). "[Type 1 plasminogen activator inhibitor: its role in biological reactions]". [Rinshō Ketsueki] the Japanese Journal of Clinical Hematology 32 (5): 487–9. PMID 1870265.
- Binder BR, Christ G, Gruber F, Grubic N, Hufnagl P, Krebs M, Mihaly J, Prager GW (April 2002). "Plasminogen activator inhibitor 1: physiological and pathophysiological roles". News in Physiological Sciences 17: 56–61. PMID 11909993.
- Eddy AA (August 2002). "Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney". American Journal of Physiology. Renal Physiology 283 (2): F209–20. PMID 12110504. doi:10.1152/ajprenal.00032.2002.
- Wang J, Li J, Liu Q (August 2005). "Association between platelet activation and fibrinolysis in acute stroke patients". Neurosci. Lett. 384 (3): 305–9. PMID 15916851. doi:10.1016/j.neulet.2005.04.090.
- Schroeck F, Arroyo de Prada N, Sperl S, Schmitt M, Viktor M (2003). "Interaction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) with vitronectin (Vn): mapping the binding sites on PAI-1 and Vn". Biological Chemistry 383 (7-8): 1143–9. PMID 12437099. doi:10.1515/BC.2002.125.
- Gils A, Declerck PJ (March 2004). "The structural basis for the pathophysiological relevance of PAI-I in cardiovascular diseases and the development of potential PAI-I inhibitors". Thrombosis and Haemostasis 91 (3): 425–37. PMID 14983217. doi:10.1160/TH03-12-0764.
- Durand MK, Bødker JS, Christensen A, Dupont DM, Hansen M, Jensen JK, Kjelgaard S, Mathiasen L, Pedersen KE, Skeldal S, Wind T, Andreasen PA (March 2004). "Plasminogen activator inhibitor-I and tumour growth, invasion, and metastasis". Thrombosis and Haemostasis 91 (3): 438–49. PMID 14983218. doi:10.1160/TH03-12-0784.
- Harbeck N, Kates RE, Gauger K, Willems A, Kiechle M, Magdolen V, Schmitt M (March 2004). "Urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its inhibitor PAI-I: novel tumor-derived factors with a high prognostic and predictive impact in breast cancer". Thrombosis and Haemostasis 91 (3): 450–6. PMID 14983219. doi:10.1160/TH03-12-0798.
- Hertig A, Rondeau E (January 2004). "Plasminogen activator inhibitor type 1: the two faces of the same coin". Current Opinion in Nephrology and Hypertension 13 (1): 39–44. PMID 15090858. doi:10.1097/00041552-200401000-00006.
- Hoekstra T, Geleijnse JM, Schouten EG, Kluft C (May 2004). "Plasminogen activator inhibitor-type 1: its plasma determinants and relation with cardiovascular risk". Thrombosis and Haemostasis 91 (5): 861–72. PMID 15116245. doi:10.1160/TH03-08-0546.
- Lijnen HR (January 2005). "Pleiotropic functions of plasminogen activator inhibitor-1". Journal of Thrombosis and Haemostasis 3 (1): 35–45. PMID 15634264. doi:10.1111/j.1538-7836.2004.00827.x.
- De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE (April 2005). "Plasminogen activator inhibitor-1: a common denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease". Current Opinion in Pharmacology 5 (2): 149–54. PMID 15780823. doi:10.1016/j.coph.2005.01.007.
- Dellas C, Loskutoff DJ (April 2005). "Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease". Thrombosis and Haemostasis 93 (4): 631–40. PMID 15841306. doi:10.1160/TH05-01-0033.
- Könsgen D, Mustea A, Lichtenegger W, Sehouli J (June 2005). "[Role of PAI-1 in gynaecological malignancies]". Zentralblatt für Gynäkologie 127 (3): 125–31. PMID 15915389. doi:10.1055/s-2005-836407.
- Hermans PW, Hazelzet JA (November 2005). "Plasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphism and sepsis". Clinical Infectious Diseases. 41 Suppl 7: S453–8. PMID 16237647. doi:10.1086/431996.
- Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I (June 2007). "Plasminogen activator inhibitor-1, adipose tissue and insulin resistance". Current Opinion in Lipidology 18 (3): 240–5. PMID 17495595. doi:10.1097/MOL.0b013e32814e6d29.
Ligazóns externas
- A base de datos en liña MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: I04.020 Arquivado 31 de maio de 2020 en Wayback Machine.
- Plasminogen Activator Inhibitor 1 Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.