Alfa-1 antitripsina

A A1AT é unha serpina de 52-kDa e en medicina considérase a serpina máis importante; os termos α1-antitripsina e inhibidor da protease (P_i) utilízanse indistintamente para referirse a ela.

A maioría das serpinas inactivan encimas ao unírense a elas covalentemente. Estes encimas son liberados localmente en concentracións relativamente baixas que son inmediatamente eliminadas por proteínas como a A1AT. Na reacción de fase aguda, cómpre unha maior elevación da súa concentración para "limitar" os danos causados polos granulocitos neutrófilos activados e o seu encima elastase, que degrada a fibra do tecido conectivo elastina.

Ademais de limitar a actividade da elastase para limitar a degadación dos tecidos, a A1PI tamén actúa inducindo a locomoción dos linfocitos a través dos tecidos, incluíndo as células T inmaturas polo timo, onde as células T inmaturas completan a súa maduración para facerse inmunocompetentes e despois son liberadas nos tecidos para elevar a resposta inmunitaria.^[6]

Como todos os inhibidores da serina protease, a A1AT ten unha estrutura secundaria característica de follas beta e hélices alfa. As mutacións nestas áreas poden levar á formación de proteínas non funcionais que poden polimerizarse e acumularse no fígado (cirrose hepática infantil).

Entre os trastornos relacionados con esta proteína está a deficiencia de alfa-1 antitripsina, un trastorno hereditario autosómico codominante no cal unha deficiencia de A1AT causa unha degradación dos tecidos non inhibida crónica. Isto causa especialmente a degradación do tecido pulmonar e finalmente orixina manifestacións características de enfisema pulmonar.^[7] As evidencias demostran^[8] que o fume dos cigarros pode causar a oxidación da metionina 358 da α₁-antitripsina (é a 382 na forma preprocesada que contén un péptido sinal de 24 aminoácidos), un residuo esencial para unirse á elastase; isto pénsase que é un dos mecanismos primarios polo cal fumar cigarros (ou aspirar o fume como fumador pasivo) pode levar á formación de enfisemas. Como a A1AT se expresa no fígado, certas mutacións no xene que codifica a proteína poden causar un incorrecto pregamento e impedir a secreción, o cal pode orixinar cirrose hepática.

Unha forma extremadamente rara de P_i, denominada P_iPittsburgh, funciona como antitrombina (unha serpina relacionada), debido a unha mutación (Met358Arg). Informouse que unha persoa con esta mutación morreu por diatese hemorráxica.^[9]

Unha biopsia hepática mostrará abundancia de glóbulos PAS-positivos en hepatocitos periportais.

Os pacientes de artrite reumatoide producen autoanticorpos contra a forma carbamilada da A1AT no líquido sinovial. Isto suxire que a A1AT pode xogar un papel antiinflamatorio ou protector dos tecidos fóra dos pulmóns. Estes anticorpos están asociados cun curso máis grave da doenza, e poden observarse anos antes do comezo da doenza, e poden predicir o desenvolvemento de artrite reumatoide en pacientes de artralxia. En consecuencia, a A1AT carbamilada está desenvolvéndose actualmente como biomarcador antixénico para a artrite reumatoide.^[10]

A proteína foi chamada inicialmente "antitripsina" debido á súa capacidade de unirse e inactivar irreversiblemente o encima tripsina in vitro covalentemente. A tripsina, un tipo de peptidase, é un encima dixestivo activo no duodeno e outras partes.

O termo alfa-1 refírese ao comportamento da proteína na electroforese de proteínas. Na electroforese, o compoñente proteico do sangue sepárase por medio dunha corrente eléctrica. Hai varias agrupacións de proteínas, a primeira é a da albumina sérica, a segunda a alfa, a terceira a beta e a cuarta a gamma (inmunoglobulinas). As proteínas non albuminas denomínanse globulinas.

A rexión alfa pode ser subdividida en dúas subrexións, denominadas "1" e "2". A alfa-1 antitripsina é a principal proteína da rexión alfa-globulina 1.

Outro nome usado é o de alfa-1 inhibidor da proteinase (α₁-PI).

O xene está localizado no brazo longo do cromosoma 14 (14q32.1).

Describíronse unhas 100 variantes diferentes da α₁-antitripsina en varias poboacións. Os europeos do Noroeste de Europa teñen un maior risco de portar unha das formas mutantes máis comúns da A1AT, a mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474).^[11]

A A1AT é unha glicoproteína dunha soa cadea que consta de 394 aminoácidos na súa forma madura e presenta moitas glicoformas. Os tres sitios de glicosilación ligados a N están principalmente equipados cos denominados N-glicanos diantenarios. Porén, un sitio en particular mostra unha considerable cantidade de heteroxeneidade, xa que N-glicanos tri- e incluso tetraantenarios poden estar unidos á asparaxina 107 (nomenclaura de aminoácidos de UniProtKB). Estes glicanos levan diferentas cantidades de ácidos siálicos cargados negativamente; isto causa a heteroxeneidade observada na A1AT normal cando se analiza por isoelectroenfoque. Ademais os N-glicanos triantenarios fucosilados teñen a fucosa como parte do denominado epítopo Sialil Lewis x,^[12] que podería darlle a esta proteína determinadas propiedades de recoñecemento proteína-célula. O único residuo de cisteína da A1AT situado en posición 256 (nomenclatura de UniProtKB) está enlazado covalentemente a unha soa cisteína libre por medio dunha ponte disulfuro.^[12]

O nivel de A1AT no soro determínase normalmene engadindo un anticorpo que se une á A1AT, usando entón a turbidimetría para medir canta A1AT está presente. Outros métodos de detección son o uso de probas de ELISA e inmunodifusión radial.

Utilízanse diferentes métodos analíticos para determinar o fenotipo A1AT. Como a electroforese de proteínas é imprecisa, o fenotipo A1AT analízase por isoelectroenfoque no intervalo de pH 4,5-5,5, no que a proteína migra nun xel segundo o seu punto isoeléctrico ou carga nun gradiente de pH.

A A1AT normal denomínase M, xa que migra cara ao centro do xel de isoelectroenfoque. Outras variantes son menos funcionais e denomínanse A-L e N-Z, dependendo de se moven no xel en dirección proximal ou distal á banda M. A presenza de bandas anormais no isoelectroenfoque pode significar que hai deficiencia de alfa-1 antitripsina. Como o número de mutacións idénticas acabou por exceder o número de letras do alfabeto, engadíronse subíndices aos descubrimentos máis recentes neste campo, como a mutación Pittsburgh descrita antes.

Como cada persoa ten dúas copias (alelos) do xene da A1AT, un heterocigoto con dúas copias diferentes do xene pode ter dúas bandas diferentes no isoelectroenfoque, aínda que o heterocigoto cunha mutación nula que impide a expresión do xene só mostrará unha banda.

En resultados de análises de sangue, os resultados do isoelectroenfoque usan unha notación como a P_iMM, onde P_i significa inhibidor da protease e "MM" é o padrón de bandas do paciente.

Os niveis de alfa-1 antitripsina no sangue dependen do xenotipo. Algunhas formas mutantes non poden pregarse correctamente e por iso son etiquetadas para a súa destrución no proteosoma, mentres que outras teñen unha tendencia a polimerizarse, quedando retidas no retículo endoplasmático. Os niveis séricos dalgúns dos xenotipos comúns son:

• PiMM: 100 % (normal)
• PiMS: 80 % do nivel sérico normal de A1AT
• PiSS: 60 % do nivel sérico normal de A1AT
• PiMZ: 60 % do nivel sérico normal de A1AT
• PiSZ: 40 % do nivel sérico normal de A1AT
• PiZZ: 10-15% (deficiencia de alfa-1 antitripsina grave)
• PiZ é causada por unha mutación de glutamato a lisina na posición 342 (a 366 na forma preprocesada)
• PiS é causada por unha mutación de glutamato a valina na posición 264 (a 288 na forma preprocesada)

Describíronse outras formas raras; en total hai unhas 80 variantes.

Alfa-1 antitripsina DCI: alfa1–inhibidor da proteinase (humano)
Datos clínicos
Nome comercial	Aralast, Zemaira, Glassia, others[22]
AHFS/Drugs.com	Monografía
Categoría no embarazo	AU: S4 [13][14][15] US: Rx-only [16][17][18][19][20][21]
Rutas de administración	Intravenosa
Código ATC	B02AB02 (WHO)
Identificadores
Nome IUPAC Inhibidor da alfa-1-proteinase
Número CAS	9041-92-3
Datos químicos e físicos
Fórmula	C2001H3130N514O601S10
Advertencia: A Wikipedia non dá consellos médicos. Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico.

Os concentrados de A1AT prepáranse a partir de plasma sanguíneo procedente de doazóns de sangue. Nos EUA a FDA aprobou o uso de catro produtos de alfa-1 antitripsina derivados do plasma humano: Prolastin, Zemaira, Glassia e Aralast.^{[16][17][18][19][20][21]} Estes produtos para a terapia de aumento intravenoso de A1AT son caros e poden custar ata 100.000 dólares por ano e paciente.^[23] Adminístranse por vía intravenosa á dose de 60 mg/kg unha vez á semana; doses máis altas non proporcionan beneficios adicionais aínda que poden utilizarse en anticipación dunha interrupción da administración semanal, como no caso dunhas vacacións.^[24]

O inhibidor da alfa1-proteinase (Respreeza) aprobouse para usos médicos na Unión Europea en agosto de 2015.^[25] Está indicado para un tratamento de mantemento, para facer máis lenta a progresión do enfisema en adultos con deficiencia do inhibidor da alfa-1 proteinase grave documentada (por exemplo, os xenotipos PiZZ, PiZ (nulo), Pi (nulo, nulo), PiSZ).^[25] As persoas deben estar en tratamento óptimo farmacolóxico e non farmacolóxico e mostraren evidencias de enfermidade pulmonar progresiva (por exemplo, un menor volume expiratorio forzado por segundo (FEV1) predito, capacidade de camiñar alterada ou un maior número de exacerbacións) avaliadas por profesionais da saúde experimentados no tratamento da deficiencia do inhibidor da alfa1-proteinase.^[25]

Os efectos secundarios máis comúns son mareos, dor de cabeza, dispnea (dificultade respiratoria) e náuseas.^[25] Observáronse casos de reaccións alérxicas durante o tratamento, algunhas das cales eran graves.^[25]

A terapia de A1AT aumentada aerosolizada está en estudo. Consiste en inhalar aos pulmóns A1AT humana purificada para que a A1AT quede atrapada no tracto respiratorio inferior. Porén, a A1AT inhalada pode que non chegue ás fibras de elastina do pulmón, onde ocorren os danos feitos pola elastase.^[26] A A1AT recombinante aínda non está dispoñible para o seu uso como medicamento, mais está en desenvolvemento.^[27]

Axelsson e Laurell foron os que primeiro investigaron a posibilidade de que variantes alélicas da A1AT orixinasen enfermidades en 1965.^[28]

• Alfa 1-antiquimotripsina, outra serpina que é análoga que protexe o corpo os efectos excesivos das súas propias proteases inflamatorias
• Orosomucoid, unha proteía alfa-1 relacionada

• Base de datos on line MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: I04.001 Arquivado 01 de abril de 2008 en Wayback Machine.
• Proteopedia: Alpha-1-antitrypsin
• Localización no xenoma humano de SERPINA1 e páxina con detalles sobre o xene SERPINA1 no UCSC Genome Browser.