Intsulina
Intsulina (latineko insula hitzetik, "uhartea") aminoazidoz osaturiko hormona polipeptidiko bat da. Pankreako Langerhansen uhartetxoetako beta zelulek jariatzen dute, aitzindari ez aktibo moduan (prointsulina)[1]. Karbohidratoen, koipeen eta proteinen metabolismoa erregulatzen du, zelula hepatiko, adiposo eta muskulu eskeletikoetan odoleko glukosa xurgatzen lagunduz. Ehun horietan, xurgatutako glukosa glukogeno bihurtzen da glukogenesi bidez edo gantzen lipogenesi (triglizerido) bidez edo, gibelaren kasuan, bietan[2]. Glukosa gibelean ekoiztea eta jariatzea biziki inhibitzen dute odoleko intsulina kontzentrazio handiek[3]. Intsulina zirkulatzaileak proteinen sintesiari ere eragiten dio ehun mota askotan. Beraz, hormona anaboliko bat da, odoleko molekula txikiak zelulen barruko molekula handi bihurtzea sustatzen duena. Odoleko intsulina maila baxuek kontrako eragina dute, katabolismo orokorra sustatzen baitute, bereziki gorputzeko gantzarena.
| Intsulina | |
|---|---|
 | |
| Formula kimikoa | C257H383N65O77S6 |
| Konposizioa | insulin B chain (en)  , insulin A chain (en) eta disulfide crosslinked residues (en) |
| Masa molekularra | 5.805,644359 Da |
| Erabilera | |
| Konposatu aktiboa | Afrezza (en) , Actraphane (en) , Insulatard (en) , Insulin Human Winthrop (en) , Insuman (en) , Mixtard (en) , Monotard (en) , Protaphane (en) , Solumarv (en) , Ultratard (en) , Velosulin (en) eta Humulin R (en) |
| Tratatzen du | 1. motako diabetes mellitus eta maturity-onset diabetes of the young type 2 (en) |
| Rola | diabetes-kontrako |
| Identifikatzaileak | |
| InChlKey | PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N |
| CAS zenbakia | 9004-10-8 eta 11061-68-0 |
| ChemSpider | 17286481 |
| PubChem | 118984375 |
| Gmelin | 5931 |
| EC zenbakia | 234-279-7 |
| ECHA | 100.031.151 |
| MeSH | D007328 |
| RxNorm | 253182 |
| UNII | 1Y17CTI5SR |
| NDF-RT | N0000145950 eta N0000145940 |
| KEGG | D03230 eta C00723 |
Beta zelulak odoleko azukre mailekiko sentikorrak dira, eta, beraz, odolean intsulina jariatzen dute glukosa maila altu bati erantzunez, eta intsulina jariatzea inhibitzen dute glukosa maila baxuak direnean[4]. Intsulinak glukosa hartzea eta zelulen metabolismoa hobetzen ditu, odoleko azukre maila murriztuz. Alboko alfa zelulek, beta zelulen seinaleei jarraituz, glukagoia jariatzen dute odolean, beste modu batean: jariatze handiagoa odoleko glukosa maila baxua denean, eta jariatze txikiagoa glukosa kontzentrazioak handiak direnean. Glukagoiak odoleko glukosa-maila handitzen du, glukogenolisia eta glukoneogenesia gibelean estimulatuz. Odolean dagoen glukosa-kontzentrazioari erantzuteko intsulina eta glukagoia jariatzea da glukosaren homeostasi-mekanismo nagusia[4].
Intsulina gutxitzen bada edo jarduerarik ez badago, diabetes mellitusa sortzen da, odoleko azukre maila altuko egoera (hipergluzemia). Gaixotasun honen bi mota daude. 1 motako diabetes mellitusean, beta zelulak erreakzio autoimmune batek suntsitzen ditu, eta, beraz, intsulina ezin da sintetizatu, ezta odoletik bereizi ere. 2 motako diabetes mellitusean, beta zelulen suntsipena ez da 1. motakoa bezain nabarmena, eta ez da prozesu autoimmune baten ondorio. Horren ordez, amiloidea pilatzen da pankrea-uharteetan, eta horrek, ziurrenik, aldatu egiten ditu haren anatomia eta fisiologia. 2. motako diabetesaren patogenesia ez da ondo ezagutzen, baina badakigu uharteetako beta zelulen populazioa murriztea, bizirik irauten duten uharteetako beta zelulen funtzio jariatzailearen murrizketa eta ehun periferikoen intsulinarekiko erresistentzia inplikatuta daudela. 2. motako diabetesaren ezaugarria da glukagoiaren jariakina areagotu egiten dela, eta odoleko glukosa-kontzentrazioak ez diola eragiten, ezta odolari erantzuten ere. Hala ere, odolean intsulina jariatzen jarraitzen da, gluzemiari erantzunez. Ondorioz, glukosa odolean pilatzen da.
Giza intsulina proteina 51 aminoazidok osatzen dute eta 5808 Da-ko masa molekularra du. A kate batez eta B kate batez osatutako heterodimero bat da, elkarren artean lotura disulfuroz lotuak. Intsulinaren egitura zertxobait aldatzen da animalia-espezie batetik bestera. Aldaketa horien ondorioz, gizakiak ez diren animaliengandik datorren intsulina eta giza intsulina neurri batean desberdinak dira, eraginkortasunari dagokionez (karbohidratoen metabolismoaren gaineko efektuetan). Txerri-intsulina giza bertsioaren oso antzekoa da, eta asko erabili zen 1 motako diabetikoak tratatzeko, giza intsulina kopuru handietan DNA birkonbinatzailearen teknologien bidez sortu aurretik[5][6][7][8].
Intsulina izan zen aurkitu zen lehen hormona peptidikoa[9]. Frederick Banting eta Charles Herbert Best, Torontoko Unibertsitateko J. J. R. Macleoden laborategian lan egiten zutenak, izan ziren 1921ean intsulina txakurren pankreatik isolatzen lehenak. Frederick Sangerrek 1951n sekuentziatu zuen aminoazidoen egitura[10], eta, ondorioz, intsulina bihurtu zen erabat sekuentziatutako lehen proteina. Egoera solidoan dagoen intsulinaren kristal-egitura Dorothy Hodgkinek zehaztu zuen 1969an. Intsulina ere kimikoki sintetizatutako eta DNAren teknologia birkonbinatzaileak sortutako lehen proteina da[11]. OMEren Funtsezko Sendagaien Zerrendan agertzen da, oinarrizko osasun-sistema batean behar diren sendagai garrantzitsuenak.
Eboluzioa eta banaketa espezieetan
Intsulina duela mila milioi urte baino gehiago sortu ahal izan zen. Intsulinaren jatorri molekularrak zelulabakarreko eukarioto sinpleenetakoak dira, gutxienez[12]. Animaliez gain, onddoetan eta protistoetan intsulinaren antzeko proteinak daudela ere badakigu[13].
Intsulina pankrea-uharteetako beta zelulek sortzen dute ornodun gehienetan, eta Brockmannen gorputzak zenbait arrain teleosteotan[14]. Conus geographus eta Conus tulipa barraskiloak, arrain txikiak ehizatzen dituzten itsas barraskilo pozoitsuak, intsulina forma eraldatuak erabiltzen dituzte pozoi kokteletan. Intsulina-toxinak, barraskiloen jatorrizko intsulinarekin baino arrainen egitura antzekoagoa duenak, presako arrainak mantsotu egiten ditu, odoleko glukosa-mailak murriztuz[15][16].
Funtzioa
Intsulinak odolean dagoen glukosa maila jaisten du. Hau lortzeko, intsulina bi mailetan aritzen da:
- glukosaren kontsumoa areagotzen du ehunetan.
- glukogenesia aktibatzen du, glukogenoaren sintesia bultzatuz.
Bestalde, intsulina zelula mintzaren errezeptorei lotzen da, eta zelulak glukosarekiko duen iragazkortasuna areagotzen du. Modu horretan glukosaren kontsumoa errazten du.
Glukosaren metabolismoa
Glukosa gure organismoaren energia-iturri garrantzitsua da. Gure metabolismoak glukosa oxidatzen duenean (glukolisia, Krebs zikloa eta arnas katearen bidez) energia kimiko ugari (ATP) sortzen da.
Dietaren bidez hartzen dugun glukosaren helmuga honako hau da: erdia (%50a) glukolisian oxidatzen da, %10a glukogeno bihurtzen da eta %40 inguru koipe bihurtzen da (lipogenesi izeneko prozesuaren bidez) [17]
Intsulinarik ezean, glukosa ezin da katabolizatu eta organismoak behar duen energia lortzeko lipidoen katabolismoa aktibatzen du. Ondorioz, gorputz zetoniko ugari sortzen da eta zetosi izeneko asaldura agertzen da.
Lotutako gaixotasunak
Diabetesa
Intsulinaren gabeziak odolean dagoen glukosa kontzentrazioaren gehikuntza ekartzen du (hipergluzemia); honen ondorioz glukosa maila handitan kanporatzen da gernutik (glukosuria). Diabetes izeneko gaixotasuna agertzen da, eta gaitz honek jota daudenek intsulina hartu behar dute egunero, aho bidetik zein muskulu barneko bidetik.
Bi diabetes mota daude:
- 1. motakoa, gazteengan agertzen dena. Pankreako beta zelulek ez dute intsulina ekoizten. Gaixotasun autoimmunea da, gaixoaren immunitate sistemak pankreari eraso egiten baitio.
- 2. motakoa, helduengan agertzen dena. Intsulina egon badago, baina ez du bere funtzioa ongi betetzen.
Beste batzuk
- Intsulinomak
Intsulinaren ekoizpena
Garai batean, diabetikoek behar zuten intsulina txerrien pankreatik erauzten zen (txerrien intsulina eta giza intsulina oso antzekoak dira). Dena den, batzuetan gaixo hartzaileak alergiak pairatzen zituen, eta txerri-intsulinaren garbiketa teknikak hobetu baziren ere, prozesuak arrisku txiki batzuk zituen. Gaur egun intsulina Escherichia coli bakteriotik eskuratzen da ingeniaritza genetikoaren bidez, intsulina kodetzen duten giza geneak bakterio horretan sartuz. Lortutako intsulina oso purua da, eta ez du inongo arazorik sortzen gaixo diabetikoengan [18] [19]
Ikerketaren historia
Aurkikuntza
1869an, pankrearen egitura mikroskopioan aztertzen ari zela, Paul Langerhans Berlingo medikuntzako ikasleak ehun kumulu batzuk identifikatu zituen, ordura arte oharkabean igarotako pankrean zehar barreiatuak[20]. Hasiera batean, ez zen ezagutzen "zelula pilo txiki" horien funtzioa, geroago Langerhans irlak bezala ezagutzen zirenak, baina Édouard Laguessek gerora iradoki zuen jariakinak sor zitzaketela, digestioa erregulatzeko. Paul Langerhansen semeak ere, Archibaldek, funtzio erregulatzaile hori ulertzen lagundu zuen.
1889an, Oskar Minkowski medikuak, Joseph von Meringekin lankidetzan, txakur osasuntsu baten pankrea atera zuen, ustez digestioan betetzen zuen papera egiaztatzeko. Gernua aztertzean, azukrea aurkitu zuten, eta pankrearen eta diabetesaren arteko harremana ezarri zuten lehen aldiz. 1901ean, Eugene Lindsay Opie mediku eta zientzialari estatubatuarrak beste urrats handi bat eman zuen pankrearen funtzioa Langerhanseko irlatxoetara isolatzean: "Diabetes mellitusa, pankreako lesio baten ondorioa denean, Langerhanseko irlatxoen suntsipenak eragiten du, eta gorputz horiek partzialki edo erabat suntsituta daudenean bakarrik gertatzen da"[21][22][23].
Hurrengo bi hamarkadetan, ikertzaileek hainbat saiakera egin zituzten irlatxoen jariakinak isolatzeko. 1906an, George Ludwig Zuelzerrek arrakasta partziala lortu zuen zakurren tratamenduan, estraktu pankreatikoarekin, baina ezin izan zuen bere lanarekin jarraitu. 1911 eta 1912 artean, E.L. Scottek, Chicagoko Unibertsitatekoak, estraktu pankreatiko urtsuak probatu zituen eta "glukosuria pixka bat murriztu" zela ikusi zuen, baina ez zen gai izan zuzendaria bere lanaren balioaz konbentzitzeko; eten egin zen. Israel Kleinerrek antzeko ondorioak izan zituen Rockefeller Unibertsitatean 1915ean, baina Lehen Mundu Gerrak bere lana eten zuen eta ez zuen berriro hartu[24].
1916an, Nicolae Paulescuk estraktu pankreatiko urtsu bat garatu zuen, txakur diabetiko batean injektatuta, odoleko azukre mailak normalizatzen zituena. Lehen Mundu Gerraren ondorioz esperimentuak eten behar izan zituen, eta 1921ean Bukaresten egindako lanari eta txakur diabetiko batekin egindako probei buruzko lau artikulu idatzi zituen. Urte horretan bertan argitaratu zuen "Recherche sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive"[25][26].
"Intsulina" (insulin) izena Edward Albert Sharpey-Schaferrek sortu zuen 1916an, glukosaren metabolismoa kontrolatzen duen Langerhansen irlatxo pankreatikoek (latinez insula esaten zaie uharteei) sortutako balizko molekula bat izendatzeko. Sharpey-Schaferrek jakin gabe, Jean de Meyerrek 1909an "intsulina" (insuline) hitza ere proposatu zuen[27][28].
