Վինկրիստին

Վինկրիստինը ներմուծվում է ներերակային ճանապարհով տարբեր քիմիոթերապևտիկ բուժումների սխեմաների կազմում^[6]։ Այն հիմնականում կիրառվում է ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի բուժման համար CHOP սխեմայում, Հոջկինի լիմֆոմայի բուժման համար MOPP, COPP, BEACOPP սխեմաների կազմում և, ավելի քիչ հայտնի, Սթենֆորդ V սխեմայում՝ սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիայի բուժման համար, ինչպես նաև նեֆրոբլաստոմայի բուժման մեջ^[6]։ Այն կիրառվում է նաև դեքսամետազոնի և L-ասպարագինազայի հետ՝ ՍԼԼ-ի բուժման սխեմայում, և պրեդնիզոնի հետ միասին՝ մանկական լեյկեմիաների բուժման մեջ^[6]։ Երբեմն, վինկրիստինը օգտագործվում է որպես իմունաճնշիչ դեղ, օրինակ՝ թրոմբոտիկ թրոմբոցիտպակասորդային վարդացանի կամ իդիոպաթիկ թրոմբոցիտպակասորդային վարդացանի բուժման համար^[6]։

Վինկրիստինի հիմնական կողմնակի երևույթներն են՝ քիմիոթերապիայով խթանված ծայրամասային նեյրոպաթիան, հիպոնատրեմիան, փորկապությունը և մազաթափությունը։

Քիմիոթերապիայով խթանված նեյրոպաթիան կարող է լինել այնքան ծանր, որ կարիք լինի նվազեցնելու կամ դադարեցնելու օգտագործումը։ Այս դեպքում ախտանշաններն ընդգրկում են՝ հարաճուն ծակծոցներ ու թմրածություն, ցավ և ցրտային գերզգայնություն, որը սկսվում է ձեռքերից և ոտքերից, երբեմն, ախտահարելով նաև արմունկներն ու ծնկները^[7]։ Ծայրամասային նեյրոպաթիայի առաջին ախտանշաններից են` ոտնաթաթի կախվածությունը․ վերջինիս ընտանեկան պատմության և/կամ Շարկո-Մարի-Տուտի հիվանդության դեպքում վինկրիստինի օգտագործումը խորհուրդ չի տրվում^[8]։

Սխալմամբ վինկա ալկալոիդների ներարկումը ողնուղեղային խողովակ (ինտրատեկալ ներարկում) շատ վտանգավոր է, գրեթե 100 % մահացությամբ։ Բժշկական գրականությունում ներկայացված են զանգվածային էնցեֆալոպաթիայի հետևանքով վերել պարալիզի, ողնուղեղային նյարդի չկարգավորվող ցավով ուղեկցվող դեմիելինիզացիայի դեպքեր, որոնք գրեթե միշտ բերում են մահվան։ Ագրեսիվ և անհետաձգելի միջամտության պարագայում որոշ հիվանդներ հաղթահարում են այս բարդությունը։ Բուժական միջոցառումներից են ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի լվացումը և պաշտպանական դեղամիջոցների ներարկումը^[9]։ Երեխաների մոտ ապրելիությունը ավելի բարձր է։ Մի երեխա, ով ստացել էր ագրեսիվ բուժում անմիջապես ներարկման պահին, գրեթե ամբողջությամբ վերականգնվել է, միայն որոշ մնացորդային նյարդաբանական խնդիրների պահպանվածությամբ^[10]։ Չինաստանում 2007թ-ին նկարագրվեցին անուշադրությամբ վինկրիստինի ինտրատեկալ ներարկման դեպքեր, երբ Շանհաի Հուալիանի ընկերության արտադրած ցիտարաբինի և մեթոտրեքսատի (երկուսն էլ կիրառվում են ինտրատեկալ) մեջ հայտնաբերվել է կոնտամինացված վինկրիստին^[11]։

Վինկրիստինի շատ օգտագործումից առաջանում է դեղորայքակայունություն, պայմանավորված p-գլիկոպրոտեինային պոմպի գերէքսպրեսիայով։ Փորձեր են արվում շրջանցելու դեղորայքակայունությունը՝ ավելացնելով վինկրիստինի մոլեկուլի ածանցյալներ և փոփոխված ձևեր^[12]։

Վինկրիստինի ազդեցությունը պայմանավորված է տուբուլին սպիտակուցի հետ մասնակի կապումով՝ կանգնեցնելով տուբուլինի դիմերների պոլիմերացումը միկրոխողովակների, անհնարին դարձնելով բջջի կողմից քրոմոսոմների տարանջատումը մետաֆազի փուլում^[13]։ Արդյունքում բջիջը ենթարկվում է ապոպտոզի^[14]։ Վինկրիստինի մոլեկուլը ընկճում է լիմֆոցիտների բազմացումն ու հասունացումը^[15]։ Ամեն դեպքում Վինկրիստինը ախտահարում է ոչ միայն քաղցկեղային բջիջներինը այլ նաև բոլոր արագ կիսվող բջիջներին, պայմանավորելով դեղի խիստ սպեցիֆիկ կիրառման անհրաժեշտությունը^[16]։

Catharanthus roseus -ից բնական ճանապարհով անջատված վինկրիստինը կազմում է վերջինիս ընդհանուր արտադրության ընդամենը 0․0003%-ը։ Այս պատճառով էլ այժմ գոյություն ունեն սինթետիկ վինկրիստինի ստացման այլընտրանքային մեթոդներ^[17]։ Վինկրիստինի արտադրությունը կատարվում է ինդոլային ալկալոիդ վինդոլինի և վինկա բույսի՝ կաթարանտինի համակցված կիսասինթեզից^[18]։ Այժմ այն սինթեզվում ե նաև ստերեոկարգավորված ընդհանուր սինթեզի տեխնիկայով, որի հիմքում C18' և C2' ճշգրիտ ստերեոքիմիան է։ Այս ածխածինների բացարձակ ստերեոքիմիան պատասխանատու է վինկրիստինի հակաքաղցկեղային ակտիվության համար^[19]։

Վինկրիստինի լիպոսոմային ինկապսուլացիան բարձրացնում է վինկրիստինի արդյունավետությունը, միաժամանակ նվազեցնելով վերջինիս նեյրոտոքսիկությունը։ Լիպոսոմային ինկապսուլացիան մեծացնում է վինկրիստինի շիճուկային խտությունը և օրգանիզմում շրջանառման ժամանակը, հեշտացնելով բջիջների կողմից դեղի զավթումը^[20]։

Դարեր շարունակ օգտագործվելով որպես ժողովրդական միջոց, 1950-ականներին կատարված հետազոտությամբ պարզ դարձավ, որ Catharanthus roseus -ում առկա են մոտ 120 ալկալոիդներ, որոնց մեծ մասը կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ են՝ ամենահայտնի երկուսը վինկրիստինն ու վինբլաստինն են^[21]։ Սկզբնական հետազոտություններում նրանց օգտակարությունը շաքարային դիաբետի ժամանակ հիասթափեցնող էր, սակայն այն առաջացնում էր ոսկրածուծի ընկճում, որից հետո սկսեցին հետազոտել նրանց ազդեցությունը մկների մոտ լեյկեմիաների ժամանակ, որոնց ապրելիությունը բարձրացավ վինկայի պրեպարատի կիրառման ֆոնին։ Բույսը սկզբից մշակում են Skelly-B ճարապազող նյութով և բենզենի էքստրակտով, բերելով A ֆրակցիայի առաջացման։ Այնուհետև այս A ֆրակցիան մշակում են ալյումինի օքսիդով, քրոմատոգրաֆիայով, եռքլորմեթանով, բենզ-դիքլորմեթանով և pH-ով անջատում վինկրիստինը^[22]։

1963թ-ի հունիսին ԱՄՆ-ի սննդի և դեղերի վերահսկման կենտրոնը հաստատեց վինկրիստինի օգտագործումը Օնկովին անվան տակ, որպես հիմնական քիմիոթերապևտիկ միջոց^[13]։ Այն առաջին անգամ հայտնաբերվել է Էլի Լիլլի և ընկերություն կազմակերպության կողմից՝ բժիշկ Ջ․Գ․ Արմսթրոնգի գլխավորած հետազոտական խմբի կատարած հետազոտությունում։ Էլի Լիլլին ծախսեց հսկայական քանակությամբ Catharanthus roseus-ի բույսեր։ Նրանց անհրաժեշտ եղավ 1 տոննա չորացրած տերևներ 1 պտղունց վինկրիստին ստանալու համար։ Այն աճեցնում էին Թեքսասի ֆերմաներից մեկում, վինկրիստին ստանալու համար^[23]։

ԱՄՆ-ում դեղի 3 ջեներիկները արտադրում են APP, Մեյն և Սիկոր (Տեվա) կազմակերպությունները։

2012թ-ին սննդի և դեղերի վերահսկման կազմակերպությունը հաստատեց վինկրիստինի լիպոսոմալ ձևի օգտագործումը Մարգիբո անվան տակ^[24][25]։ Նանոմասնիկային ձևի պատրաստման հետազոտությունները սկսել են 2014թ-ից^[26]։