ฟลูอ็อกเซทีน

ฟลูอ็อกเซทีนมักใช้รักษาโรคซึมเศร้า (MDD) โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD) โรคหิวไม่หาย (bulimia nervosa) โรคตื่นตระหนก (panic disorder) ความละเหี่ยก่อนระดู (PMDD) อาการถอนผม (trichotillomania)^{[8][9][10][11]}และยังใช้รักษาภาวะปวกเปียก (cataplexy) โรคอ้วน การติดเหล้า^[12]โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วไม่อาเจียน (binge eating disorder)^[13]และได้ลองใช้สำหรับโรคออทิซึมสเปกตรัมอย่างสำเร็จโดยปานกลางในผู้ใหญ่^{[14][15][16][17]}

โรคซึมเศร้า

ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนและยาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ ในการรักษาโรคซึมเศร้าหนักน้อยถึงปานกลางยังไม่มีข้อยุติงานวิเคราะห์อภิมานปี 2551 เสนอว่า ในอาการจากเบาจนถึงปานกลาง ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก^[18]งานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 ที่วิเคราะห์ข้อมูลระดับคนไข้จากงานทดลองหกงานที่ใช้ยา SSRI คือ paroxetine และยา non-SSRI คือ imipramine เป็นหลักฐานอีกอย่างว่า ยาแก้ซึมเศร้ามีประสิทธิผลน้อยในกรณีที่เบาจนถึงปานกลาง^[19]ส่วนงานวิเคราะห์อภิมานปี 2555 ที่วิเคราะห์ข้อมูลระดับคนไข้ของฟลูอ็อกเซทีนที่ใช้รักษาโรคซึมเศร้าสรุปว่า มีผลที่มีนัยสำคัญทั้งทางสถิติและทางคลินิกไม่ว่าโรคจะอยู่ในระดับไหน และความรุนแรงของโรคไม่มีผลที่สำคัญต่อประสิทธิผลของยา^[20]

งานปฏิทัศน์เป็นระบบปี 2552 ขององค์กรสาธารณสุขสหราชอาณาจักร (National Institute for Health and Care Excellence ตัวย่อ NICE) ซึ่งรวมงานปี 2551 แต่ไม่รวมงานภายหลัง สรุปว่า มีหลักฐานที่ชัดเจนว่า SSRI มีประสิทธิผลต่อโรคซึมเศร้าตั้งแต่ปานกลางจนถึงหนัก และมีหลักฐานบ้างว่ามีผลต่อโรคขั้นอ่อน^[21]การวิเคราะห์ของ NICE และงานปี 2552 สรุปว่า มีหลักฐานสำหรับประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าสำหรับโรคซึมเศร้าแบบอ่อนเรื้อรัง (dysthymia) ที่ชัดเจนกว่าโรคซึมเศร้าขั้นอ่อนที่เพิ่งเกิดขึ้น

NICE แนะนำให้รักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าแบบ SSRI บวกกับการแทรกแทรงทางจิต-สังคมเป็นการรักษาลำดับสองสำหรับโรคซึมเศร้าขั้นอ่อนระยะสั้น และเป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับโรคปานกลางหรือหนัก และสำหรับโรคเบาแต่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ หรือมีมานานแล้วส่วนสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) รวมการรักษาด้วยยาเป็นทางเลือกการรักษาลำดับแรกสำหรับโรคซึมเศร้า โดยเฉพาะเมื่อ "มีประวัติตอบสนองที่ดีต่อยาแก้ซึมเศร้า มีอาการระดับปานกลางจนถึงรุนแรง มีปัญหาสำคัญในการนอนหรือความอยากอาหาร มีกายใจไม่สงบ เป็นความต้องการของคนไข้ และคาดหวังว่าจะต้องรักษาเพื่อดำรงสภาพ (maintenance)"^[22]

ส่วนในแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุขไทย สำหรับการรักษาโรคด้วยยาแก้ซึมเศร้าแนะนำให้พิจารณายา SSRI เป็นลำดับแรกในขนาดที่ต่ำโดยเริ่มต้นที่ฟลูอ็อกเซทีนขนาด 20 มก./วัน ในบรรดายา 3 อย่างที่แนะนำ โดยควรให้ยาสำหรับโรคขั้นปานกลางจนถึงหนัก^[23]

โรคย้ำคิดย้ำทำ

ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนในการรักษาโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ได้แสดงแล้วในการทดลองทางคลินิกระยะ 3 ที่จัดกลุ่มคนไข้โดยสุ่มและทำที่หลายศูนย์ผลรวมกันที่ได้แสดงว่า 47% ที่ได้รับการรักษาจนจบ 13 สัปดาห์ด้วยขนาดยาสูงสุด "ดีขึ้นมาก" หรือ "ดีขึ้นมาก ๆ " เทียบกับ 11% ในกลุ่มยาหลอก^[3]ส่วนบัณฑิตยสถานจิตเวชเด็กและวัยรุ่นอเมริกัน (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) แจ้งว่า SSRI รวมทั้งฟลูอ็อกเซทีนควรใช้เป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับเด็กร่วมกับจิตบำบัดคือการบำบัดความคิดและพฤติกรรม (CBT) เพื่อรักษา OCD ในระดับปานกลางถึงรุนแรง^[24]

โรคตื่นตระหนก

ประสิทธิผลของฟลูอ็อกเซทีนในการรักษาโรคตื่นตระหนกแสดงแล้วในงานทดลองทางคลินิกระยะ 3 ที่จัดกลุ่มคนไข้โดยสุ่มและทำที่หลายศูนย์เป็นระยะเวลา 12 สัปดาห์ ที่รับสมัครคนไข้โรคตื่นตระหนก ไม่ว่าจะมีโรคกลัวที่ชุมชนหรือไม่ในการทดลองแรก 42% ของคนไข้ที่ได้ยาไม่มีอาการตื่นตระหนกหลังจากจบงาน เทียบกับ 28% ในกลุ่มยาหลอกในงานที่สอง 62% ของคนไข้ที่ได้ยาไม่มีอาการตื่นตระหนกหลังจากจบงาน เทียบกับ 44% ในกลุ่มยาหลอก^[3]

โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน

งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2554 ที่ตรวจงานทดลอง 7 งานที่เปรียบเทียบฟลูอ็อกเซทีนกับยาหลอกในการรักษา โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia nervosa)มี 6 งานที่พบการลดอาการที่มีนัยสำคัญทางสถิติ อาการเช่น การอาเจียนและการทานมากเกินไป^[25]แต่ว่า ไม่มีผลต่างเมื่อเทียบการรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนบวกกับจิตบำบัด กับการรักษาด้วยจิตบำบัดอย่างเดียว

ความละเหี่ยก่อนระดู

ฟลูอ็อกเซทีนสามารถใช้รักษา premenstrual dysphoric disorder (ความละเหี่ยก่อนระดู ตัวย่อ PMDD) ได้ด้วย^[26][27]

กลุ่มพิเศษ

ในเด็กและวัยรุ่น ฟลูอ็อกเซทีนเป็นยาแก้ซึมเศร้าที่นิยมเพราะหลักฐานเบื้องต้นที่แสดงประสิทธิผลและความทนรับได้^[28][29]สำหรับหญิงมีครรภ์ ประเทศสหรัฐอเมริกาพิจารณาว่าเป็นยาประเภท C คือ ความเสี่ยงยังไม่ได้ชี้ขาด (Risk not ruled out)หลักฐานที่สนับสนุนว่ามีโอกาสเสี่ยงสูงขึ้นในพัฒนาการสำคัญที่ผิดปกติ (major fetal malformation) ของทารกในครรภ์ จากการใช้ฟลูอ็อกเซทีนยังจำกัด แม้ว่า องค์กรควบคุมของสหราชอาณาจักร (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency ตัวย่อ MHRA) จะเตือนผู้สั่งยาและคนไข้ถึงโอกาสที่การใช้ฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสแรก (ช่วงกำเนิดอวัยวะ) จะเป็นเหตุให้เสี่ยงสูงขึ้นในการมีหัวใจผิดปกติแต่กำเนิดสำหรับเด็กที่เพิ่งคลอด^[30][31][32]

นอกจากนั้นแล้ว มีงานศึกษาหนึ่งที่พบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสแรก กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของพัฒนาการรองที่ผิดปกติ (minor fetal malformation) ของทารกในครรภ์^[31]แต่ว่า งานปริทัศน์เป็นระบบต่องาน 21 งาน สรุปว่า "ความเสี่ยงที่ปรากฏสูงขึ้นสำหรับการเกิดหัวใจผิดปกติของทารกในครรภ์ที่สัมพันธ์กับการใช้ฟลูอ็อกเซทีนของมารดา ก็พบเร็ว ๆ นี้ด้วยในหญิงซึมเศร้าที่ผัดผ่อนการรักษาด้วย SSRI เมื่อตั้งครรภ์ และดังนั้น มีโอกาสมากที่สุดว่าเป็นอคติที่เกิดจากการเลือกตัวอย่าง (ascertainment bias)โดยทั่วไปแล้ว หญิงที่รักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ไม่ปรากฏกว่า ทารกในครรภ์มีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อพัฒนาการสำคัญที่ผิดปกติ (major fetal malformations)"^[33]

ตามองค์การอาหารและยาสหรัฐ ทารกที่รับยา SSRI ในช่วงปลายครรภ์อาจเสี่ยงสูงขึ้นต่อความดันสูงเรื้อรังในเด็กเกิดใหม่ (persistent pulmonary hypertension of the newborn) แม้จะมีข้อมูลจำกัดที่สนับสนุนความเสี่ยงนี้ แต่องค์การแนะนำให้แพทย์พิจารณาลดยา SSRI เช่นฟลูอ็อกเซทีนในช่วงไตรมาสที่ 3^[3]งานทบทวนวรรณกรรมปี 2552 แนะนำไม่ให้ใช้ฟลูอ็อกเซทีนเป็นยาลำดับแรกในช่วงมีนม โดยแจ้งว่า "[ฟลูอ็อกเซทีน] ควรพิจารณาว่าเป็นยา SSRI ที่ควรเลือกน้อยกว่า (less-preferred) สำหรับมารดาเลี้ยงลูกด้วยนม โดยเฉพาะต่อทารกที่เกิดใหม่ และสำหรับมารดาผู้ทานฟลูอ็อกเซทีนในช่วงมีครรภ์"^[34]Sertraline บ่อยครั้งจะเป็นยา SSRI ที่เลือกมากกว่าในช่วงมีครรภ์ เพราะหลักฐานว่าทารกได้รับน้อยและเพราะโพรไฟล์ความปลอดภัยที่พบเมื่อเลี้ยงลูกด้วยนม^[35]

ส่วนในแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุขไทย มีข้อแนะนำสำหรับคนไข้กลุ่มพิเศษดังต่อไปนี้^[23]

• สำหรับคนไข้โรคไตระยะสุดท้าย ยา SSRI ปลอดภัยต่อผู้ป่วยโดยเริ่มต้นแนะนำฟลูอ็อกเซทีน 20 มก./วัน
• สำหรับผู้ป่วยโรคตับ ควรรักษาด้วยยา SSRI ในขนาดต่ำ โดยเริ่มต้นแนะนำฟลูอ็อกเซทีน 20 มก./วัน ในบรรดายา 3 อย่างที่แนะนำ และไม่แนะนำยาประเภท TCA หรือ MAOI
• สำหรับคนไข้เด็กและวัยรุ่น ฟลูอ็อกเซทีนมีประสิทธิภาพและความปลอดภัย ควรเริ่มด้วยยาขนาดต่ำ ในช่วงแรกของการรักษา ควรนัดและติดตามอย่างใกล้ชิด อย่างน้อยสัปดาห์ละครั้งในเดือนแรก ควรระวังการเพิ่มความเสี่ยงฆ่าตัวตาย
• สำหรับคนสูงอายุ เมื่อให้ยา SSRI เป็นการรักษาลำดับแรกในผู้สูงอายุ และในผู้ป่วยที่มีโรคทางกายร่วมด้วย (comorbid) ควรระวังภาวะมีโซเดียมในเลือดน้อยเกิน (hyponatremia) และเลือดออกในทางเดินอาหาร (gastro-intestinal bleeding) แนะนำให้ยาแก่ผู้สูงอายุโดย "เริ่มด้วยขนาดต่ำ ปรับยาขึ้นช้า ๆ คงรักษานานกว่าปกติ" และพิจารณาผลข้างเคียงของยาแต่ละชนิดก่อนทุกครั้ง
• สำหรับหญิงมีครรภ์ ยากลุ่ม SSRI ปลอดภัยกว่ายากลุ่ม Tricyclic antidepressant (TCA) แต่บางรายอาจเสี่ยงต่อทารกคลอดก่อนกำหนด เกิดกลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้าในไตรมาสที่สาม และทารกเกิดหัวใจพิการแต่กำเนิด (Congenital heart defect)

ข้อห้ามใช้รวมทั้งในบุคคลที่รักษาด้วยยา monoamine oxidase inhibitors (MAOI) ภายในสองสัปดาห์ที่ผ่านมา เช่น phenelzine และ tranylcypromine เพราะเสี่ยงต่อเซโรโทนินเป็นพิษ (serotonin syndrome)^[1]ในบุคคลที่แพ้ยาฟลูอ็อกเซทีนหรือองค์ประกอบของยา^[1]และไม่แนะนำให้ใช้ในบุคคลที่กำลังรักษาด้วยยาโรคจิต pimozide หรือ thioridazine^[1]

ผลข้างเคียงที่พบในการรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนในการทดลองทางคลินิกโดยมีความชุกมากกว่า 5% และเกิดขึ้นอย่างน้อยสองเท่าของผู้ที่รับยาหลอกรวมทั้งอาการฝันผิดปกติ หลั่งน้ำอสุจิผิดปกติ เบื่ออาหาร วิตกกังวล อ่อนเปลี้ย ท้องร่วง ปากแห้ง อาหารไม่ย่อย อาการไข้ ไร้สมรรถภาพทางเพศ นอนไม่หลับ ความต้องการทางเพศน้อยลง คลื่นไส้ ขวัญอ่อน คอหอยอักเสบ ผื่น โพรงอากาศอักเสบ ง่วงซึม เหงื่อออก สั่น หลอดเลือดขยาย และหาว^[36]ฟลูอ็อกเซทีนมีฤทธิ์กระตุ้นมากที่สุดในบรรดายา SSRI (ซึ่งก็คือ มักจะทำให้นอนไม่หลับและกระวนกระวาย)^[37]และดูเหมือนจะทำให้เกิดปฏิกิริยาทางผิวหนังมากที่สุด (คือ ลมพิษ ผื่น คัน เป็นต้น)^[31]

ความผิดปกติทางเพศ

ความผิดปกติทางเพศ รวมทั้งความต้องการทางเพศน้อยลง ไม่สามารถบรรลุจุดสุดยอด (anorgasmia) ไม่มีน้ำหล่อลื่นในช่องคลอด องคชาตไม่ตอบสนอง (erectile dysfunction) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดเมื่อรักษาด้วยฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI อื่น ๆ แม้ว่าผลเบื้องต้นของการทดลองทางคลินิกจะแสดงอัตราที่ค่อนข้างต่ำของความผิดปกติทางเพศ แต่ว่างานศึกษาต่าง ๆ เร็ว ๆ นี้ที่ผู้ตรวจสอบถามถึงเรื่องปัญหาทางเพศโดยตรงแสดงว่าความชุกมีมากกว่า 70%^[38]มีการแจ้งว่าอาการผิดปกติยังดำรงอยู่แม้หลังเลิกใช้ยา แม้ว่าจะเชื่อว่านี้หายาก^[3][39][40]

อาการหยุดยา

ผลข้างเคียงของการหยุดยาฟลูอ็อกเซทีนไม่สามัญและเบา โดยเฉพาะถ้าเทียบกับ paroxetine, venlafaxine, และ fluvoxamine และน่าจะเป็นเพราะระยะครึ่งชีวิต (half-life) ทางเภสัชวิทยาของยาค่อนข้างยาว^[41]กลยุทธ์บริหารอาการหยุดยาที่แนะนำสำหรับยา SSRI อื่น ๆ ก็คือให้ใช้ฟลูอ็อกเซทีนแทน ถ้าการค่อย ๆ ลดขนาดยา SSRI ที่ใช้เบื้องต้นไม่ได้ผล^[42][43]งานศึกษาอำพรางสองด้านที่มีกลุ่มควบคุมสนับสนุนความเห็นนี้^{[ต้องการอ้างอิง]}

งานศึกษาหลายงานพบว่า ไม่เกิดผลข้างเคียงเพิ่มขึ้นถ้าหยุดการรักษาฟลูอ็อกเซทีนโดยอำพรางคนไข้เป็นช่วงระยะเวลาสั้น ๆ (4-8 วัน) แล้วให้ยาใหม่ ผลนี้เข้ากับทฤษฎีว่าร่างกายกำจัดยาออกอย่างช้า ๆ เทียบกับผลข้างเคียงที่มากกว่าถ้าหยุดยา sertraline และมากกว่าอย่างสำคัญถ้าหยุดยา paroxetine^[44]ตามรายงานทบทวนหลักฐานปี 2550 ฟลูอ็อกเซทีนมีปัญหาชุกน้อยที่สุดเพราะหยุดยาในบรรดายาแก้ซึมเศร้ารวมทั้ง paroxetine และ venlafaxine^[45]

การฆ่าตัวตาย

ในปี 2550 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) บังคับให้ยาแก้ซึมเศร้าทุกชนิดแสดงป้ายเตือนว่า ยาอาจเพิ่มความเสี่ยงการฆ่าตัวตายสำหรับคนที่อายุต่ำกว่า 25 ปี^[46]ซึ่งมีเหตุจากการวิเคราะห์ทางสถิติของกลุ่มผู้เชี่ยวชาญขององค์การ 2 กลุ่มที่ทำงานเป็นอิสระจากกันและกันที่พบว่า มีความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้น 2 เท่าในเด็กและวัยรุ่น และเพิ่มขึ้น 1.5 เท่าในกลุ่มคนอายุ 18-24 ปี และน้อยลงสำหรับคนอายุมากกว่า 24 และน้อยลงกว่าอย่างสำคัญในกลุ่มคนอายุมากกว่า 65^[47][48][49]ศาสตราจารย์จิตเวชที่มหาวิทยาลัยโคลัมเบียท่านหนึ่ง (Donald Klein) คัดค้านความเห็นนี้โดยให้ข้อสังเกตว่าความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตาย ไม่ใช่เป็นตัวแทนการฆ่าตัวตายสำเร็จที่ดี ดังนั้น จึงยังเป็นไปได้ที่ยาแก้ซึมเศร้าอาจป้องกันการฆ่าตัวตายสำเร็จจริง ๆ แม้ว่าจะเพิ่มความคิดและพฤติกรรม^[50]

แต่ว่า ข้อมูลที่มีเกี่ยวกับฟลูอ็อกเซทีนจะน้อยกว่ายาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ โดยทั่วไปเพื่อที่จะได้ผลดังที่ว่า FDA ต้องรวมผลการทดลอง 295 งานสำหรับยาแก้ซึมเศร้า 11 อย่างเพื่อที่จะได้ผลที่มีนัยสำคัญทางสถิติแต่ถ้าพิจารณาต่างหาก ฟลูอ็อกเซทีนในเด็กเพิ่มโอกาสความคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตายโดย 50%^[51]และในผู้ใหญ่ลดโอกาสโดย 30%^[48][49]โดยคล้ายคลึงกัน องค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency ตัวย่อ MHRA) ทำการวิเคราะห์ในเด็กและวัยรุ่นที่ทานฟลูอ็อกเซทีนเทียบกับยาหลอก แล้วพบว่าโอกาสเสี่ยงเกี่ยวกับการฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้นโดย 50% แม้จะยังไม่ถึงนัยสำคัญทางสถิติและว่าในผู้ใหญ่ ฟลูอ็อกเซทีนไม่เปลี่ยนอัตราการทำร้ายตัวเองและลดความคิดการฆ่าตัวตายถึง 50% โดยมีนัยสำคัญทางสถิติ^[52][53]

เมื่อทานยาเกิน ผลลบที่พบบ่อยครั้งที่สุดรวมทั้ง^[54]

ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine ยับยั้งไอโซไซม์หลายอย่างของระบบ cytochrome P450 ที่มีส่วนในกระบวนการเมแทบอลิซึมของยาทั้งสองเป็นสารยับยั้งที่มีฤทธิ์สูงต่อเอนไซม์ CYP2D6 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ใช้ในกระบวนการเมแทบอลิซึมของยาทั้งสองเองด้วย ต่อเอนไซม์ CYP2C19 และมีฤทธิ์อ่อนจนถึงปานกลางต่อเอนไซม์ CYP2B6 และ CYP2C9^[55][56]ในสัตว์เป็น (in vivo) ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine ไม่มีผลต่อการทำงานของเอนไซม์ CYP1A2 และ CYP3A4^[55]ยาทั้งสองยังยับยั้งการทำงานของโปรตีน P-glycoprotein ซึ่งเป็นโปรตีนขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (membrane transport protein) ที่มีบทบาทสำคัญในการขนส่ง การสร้างและสลายยา และดังนั้น ซับสเตรตของ P-glycoprotein เช่นยาแก้ท้องร่วง loperamide อาจจะมีฤทธิ์แรงขึ้น^[57]ผลที่กว้างขวางต่อวิถีเมแทบอลิซึมของยาในร่างกายเช่นนี้ สร้างโอกาสที่ยาจะมีปฏิสัมพันธ์กับยาสามัญอื่น ๆ มากมาย^[57][58]

ควรจะเลี่ยงใช้ยาเมื่อคนไข้กำลังทานยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินอย่างอื่น ๆ ด้วย เช่น monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, methamphetamine, methylenedioxymethamphetamine (MDMA), triptan, buspirone, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, และยา SSRI อื่น ๆ เนื่องจากโอกาสเกิดอาการเซโรโทนินเป็นพิษ^[1]

นอกจากนั้นแล้ว ยังมีโอกาสปฏิสัมพันธ์กับยายึดโปรตีนอื่น ๆ เพราะฟลูอ็อกเซทีนอาจกำจัดยาดังกล่าวจากพลาสมาของเซลล์ หรือฟลูอ็อกเซทีนอาจถูกกำจัดโดยนัยตรงกันข้าม และดังนั้นจะเพิ่มความเข้มข้นของฟลูอ็อกเซทีนหรือยาที่ว่าในซีรัมของเลือด^[1]

เภสัชพลศาสตร์

ฟลูอ็อกเซทีนเป็นสารยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่โดยเฉพาะของเซลล์ประสาท (selective serotonin reuptake inhibitor ตัวย่อ SSRI) แต่ไม่ยับยั้งนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีนในปริมาณที่ใช้เพื่อรักษาดังนั้น เมื่อเซลล์ประสาทปล่อยเซโรโทนินออก สารจะดำรงอยู่นานกว่าเพราะการนำไปใช้ใหม่ (reuptake) เกิดความล่าช้าแต่การให้ยาเป็นจำนวนมากในหนู จะเพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีนอย่างสำคัญในไซแนปส์^{[61][62][63][64]}ดังนั้น โดพามีนและนอร์เอพิเนฟรินอาจมีส่วนในฤทธิ์ลดความซึมเศร้าของฟลูอ็อกเซทีนในมนุษย์เมื่อใช้เกินขนาดรักษา (60-80 มก.)^[63][65]ผลที่ว่านี่อาจจะอำนวยโดยตัวรับ 5HT_2C ซึ่งฟลูอ็อกเซทีนในระดับเข้มข้นกว่าจะมีฤทธิ์ยับยั้ง^[66]

ฟลูอ็อกเซทีนเพิ่มความเข้มข้นของนิวโรสเตอรอยด์ allopregnanolone ที่ไหลเวียนในสมองและมีศักยภาพเพิ่มการทำงานของตัวรับ GABA_A (โดยทำงานเป็น GABA_A receptor positive allosteric modulator ตัวย่อ GABA_A PAM) ในระบบประสาท^[64][67]ความซึมเศร้าสัมพันธ์กับระดับ allopregnanolone ที่ลดลงในน้ำไขสันหลัง (cerebrospinal fluid)^[68]และดังนั้น สาร GABA_A PAM จึงอาจมีผลต่อความซึมเศร้า^[69]Norfluoxetine ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์หลักของฟลูอ็อกเซทีน ให้ผลคล้ายกันต่อระดับ allopregnanolone ที่เพิ่มขึ้นในสมองหนู^[64]ฟลูอ็อกเซทีนยังเป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ acid sphingomyelinase ซึ่งเป็นตัวควบคุมระดับ ceramide ที่สำคัญ โดยอำนวยการสร้าง ceramide จาก sphingomyelin ซึ่งเป็นกระบวนการที่สันนิษฐานว่ามีผลต่อความซึมเศร้า^[70][71]

ฟลูอ็อกเซทีนยังออกฤทธิ์เป็นตัวทำการของตัวรับ σ₁ (σ₁-receptor) โดยมีฤทธิ์แรงกว่า citalopram แต่น้อยกว่า fluvoxamine แม้ว่า ความสำคัญของฤทธิ์นี้ยังไม่ชัดเจน^[72][73]ฟลูอ็อกเซทีนยังมีฤทธิ์ปิดช่องไอออน anoctamin-1 ซึ่งเป็นช่องไอออนสำหรับคลอไรด์ที่เริ่มการทำงานโดยแคลเซียม (calcium-activated chloride channel)^[74][75]นอกจากนั้นแล้ว ในระดับความเข้มข้นสูง ตัวฟลูอ็อกเซทีนเองก็ยังเป็นตัวเพิ่มการทำงานแบบ positive allosteric modulator ของตัวรับ GABA_A และ norfluoxetine ก็เช่นกันแต่มีฤทธิ์แรงกว่า ซึ่งอาจมีผลสำคัญทางคลินิก^[76]และในระดับความเข้มข้นคล้าย ๆ กัน ก็เป็นตัวยับยั้งช่องไอออนจำนวนหนึ่งรวมทั้ง nicotinic acetylcholine receptor และ 5-HT₃ receptor ด้วย^[76]

เภสัชจลนศาสตร์

สภาพพร้อมใช้ทางชีวภาพของฟลูอ็อกเซทีนค่อนข้างสูง (72%) และความเข้มข้นสูงสุดในเลือดเกิดขึ้นภายใน 6-8 ชม. เป็นยาที่ยึดกับโปรตีนพลาสมาได้ดี โดยมากกับแอลบูมิน และไกลโคโปรตีน α₁^[1]ฟลูอ็อกเซทีนจะสลายในตับโดยอาศัย isoenzyme ของระบบ cytochrome P450 รวมทั้งเอนไซม์ CYP2D6^[77]บทบาทของ CYP2D6 ในเมแทบอลิซึมของฟลูอ็อกเซทีนอาจสำคัญทางคลินิก เพราะว่าการทำงานของเอนไซม์นี้มีความแตกต่างทางพันธุกรรมมากในบุคคลต่าง ๆ CYP2D6 เป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยนฟลูอ็อกเซทีนเป็นเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์เดียวของยา ซึ่งก็คือ norfluoxetine^[78]ทั้งฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine เป็นตัวยับยั้งฤทธิ์แรงต่อเอนไซม์ CYP2D6^[79]

เพราะร่างกายกำจัดฟลูอ็อกเซทีนและเมแทบอไลต์ norfluoxetine ได้ช้ามาก จึงทำให้ยาแตกต่างจากยาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ คือ เมื่อทานได้สักระยะหนึ่งฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine จะยับยั้งเมแทบอลิซึมของตนเอง ดังนั้นระยะครึ่งชีวิตในการกำจัดฟลูอ็อกเซทีนในขนาดที่ใช้รักษาจะเปลี่ยนไปจาก 1 วันไปเป็น 3 วันในเบื้องต้น และไปเป็น 4-6 วันหลังจากทานเป็นระยะเวลานาน^[1]และโดยคล้าย ๆ กัน ครึ่งชีวิตในการกำจัด norfluoxetine จะยาวขึ้นเป็น 16 วัน หลังจากทานเป็นระยะเวลายาว^[77][80][81]ดังนั้น ทั้งความเข้มข้นของยาและเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์ของยาในเลือดจะเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ในช่วง 2-3 สัปดาห์แรกของการรักษา และความเข้มข้นเสถียรจะถึงก็ต่อเมื่อหลังจากทานเป็นเวลา 4 อาทิตย์^[82][83]

นอกจากนั้นแล้ว ความเข้มข้นของยาและเมแทบอไลต์จะสูงขึ้นเรื่อย ๆ ตลอดอย่างน้อย 5 สัปดาห์แรกหลังจากเริ่มรักษา^[84]ซึ่งหมายความว่า ประโยชน์ที่จะได้จากขนาดยาที่ให้ในปัจจุบันจะไม่สมบูรณ์อย่างน้อย 1 เดือนหลังจากเริ่มยายกตัวอย่างเช่น ในงานศึกษา 6 สัปดาห์งานหนึ่ง เวลามัธยฐานที่คนไข้จะตอบสนองอย่างคงเส้นคงวาก็คือ 29 วัน^[82]โดยนัยเดียวกัน การกำจัดยาโดยสิ้นเชิงอาจจะต้องใช้เวลาหลายอาทิตย์คือ ในอาทิตย์แรกหลังจากเลิก ความเข้มข้นของยาในสมองลดลงเพียงแค่ 50%^[84]ระดับ norfluoxetine ในเลือด 4 อาทิตย์หลังจากเลิกยาอยู่ที่ประมาณ 80% ของระดับที่วัดได้หลังจากเริ่มการรักษา 1 อาทิตย์ และหลังจาก 7 อาทิตย์ที่เลิก ก็ยังสามารถตรวจจับ norfluoxetine ในเลือดได้อยู่^[80]

การวัดในของเหลวร่างกาย

ฟลูอ็อกเซทีนและ norfluoxetine สามารถวัดได้ในเลือด พลาสมา หรือซีรัมเพื่อตรวจตราการรักษา เพื่อยืนยันวินิจฉัยว่าเป็นพิษในคนไข้ที่เข้าโรงพยาบาล หรือเพื่อช่วยชันสูตรศพคือ ความเข้มข้นของยาในเลือดหรือในพลาสมาปกติอยู่ระหว่าง 50-500 μg/L สำหรับคนไข้ที่ใช้ยารักษาโรคซึมเศร้า, 900-3000 μg/L สำหรับผู้รอดชีวิตจากการได้ยาเกิน, และ 1000-7000 μg/L สำหรับเหยื่อที่ได้รับขนาดถึงตายความเข้มข้นของ Norfluoxetine ประมาณเท่ากับฟลูอ็อกเซทีนในช่วงการรักษาระยะยาว แต่อาจจะน้อยกว่ามากถ้าได้ยาเกิน เพราะจะใช้เวลาอย่างน้อย 1-2 อาทิตย์กว่าเมแทบอไลต์จะถึงจุดสมดุล^[85][86][87]

ในปี 2553 มีการให้ยา 24.4 ล้านชุดสำหรับยาสามัญฟลูอ็อกเซทีนในประเทศสหรัฐอเมริกา (ประชากร 309 ล้านคน คือ ~7.9% ของประชากร)^[88]ทำให้เป็นยาแก้ซึมเศร้านิยมเป็นอันดับ 3 ต่อจาก sertraline และ citalopram^[88]ในปี 2554 มีการให้ยา 6 ล้านชุดในสหราชอาณาจักร (ประชากร 63 ล้านคน คือ ~9.5% ของประชากร)^[89]

งานที่นำไปสู่การค้นพบฟลูอ็อกเซทีนเริ่มที่บริษัท Eli Lilly and Company ในปี พ.ศ. 2513เป็นสมัยที่สารต้านฮิสทามีน "ไดเฟนไฮดรามีน" รู้กันว่ามีคุณสมบัติแก้ความซึมเศร้าบางอย่างดังนั้น ผู้วิจัยจึงสังเคราะห์สารอนุพันธุ์เป็นโหล ๆ จาก 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับไดเฟนไฮดรามีน^[90]

ต่อมา โดยหวังว่าจะพบสารอนุพันธ์ที่ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ (reuptake) โดยเฉพาะนักวิทยาศาสตร์ของบริษัทคือ ดร. เดวิด ที วอง (ผู้ได้รับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลในปี 2554) เสนอที่จะทดสอบสารอนุพันธุ์นอกกาย (in vitro) ว่าเป็นตัวยับยั้งเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีนหรือไม่การทดสอบบรรดาสารสังเคราะห์ที่ทำในปี 2515^[90]แสดงว่า สารประกอบที่ภายหลังตั้งชื่อว่าฟลูอ็อกเซทีนมีฤทธิ์มากที่สุดและเป็นตัวยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่โดยเฉพาะ^[91]ซึ่ง ดร. วองตีพิมพ์บทความแรกในปี 2517^[91]และในปีต่อมา ยาก็ได้รับชื่อเป็นทางการและบริษัทได้ตั้งชื่อการค้าว่าโปรแซ็กในปี 2520 บริษัทในเครือข่าย (Dista Products Company) จึงยื่นคำขอเพื่อทดลองฟลูอ็อกเซทีนทางคลินิกระยะที่ 1 ต่อ FDA^[92]

ฟลูอ็อกเซทีนเริ่มวางตลาดประเทศเบลเยียมในปี 2529^[93]ส่วนในสหรัฐ FDA อนุมัติให้ขายยาในปลายปี 2530^[94]ซึ่งเดือนหนึ่งจากนั้น บริษัทก็เริ่มวางตลาด และภายใน 1 ปี ยอดขายโปรแซ็กต่อปีในสหรัฐได้ถึง 350 ล้านดอลลาร์สหรัฐ^[92]และในที่สุด ถึงยอดสูงสุดที่ 2,600 ล้านเหรียญต่อปี^[95]

บริษัทได้ใช้กลยุทธ์ยืดอายุสิทธิบัตรของยาหลายอย่าง รวมทั้งสูตรยาที่ออกฤทธิ์ยืดเวลาและเริ่มการทดลองทางคลินิกเพื่อทดสอบประสิทธิผลและความปลอดภัยของฟลูอ็อกเซทีนในภาวะความละเหี่ยก่อนระดู (premenstrual dysphoric disorder ตัวย่อ PMDD) โดยเปลี่ยนชื่อการค้าเป็น ซาราเฟ็ม หลังจากที่ได้อนุมัติจาก FDA ในปี 2543^[96][97][98]แต่นักวิจัยอื่น (ศ. ดร. Richard Wurtman ที่ MIT) เป็นผู้ริเริ่มใช้ฟลูอ็อกเซทีนเพื่อรักษา PMDD และต่อมาขายสิทธิบัตรให้กับบริษัท^[99]

เพื่อป้องกันยอดขายที่ได้จากฟลูอ็อกเซทีน บริษัทได้สู้ความในศาลเพื่อป้องกันสิทธิกับบริษัทผลิตยาสามัญหนึ่งเป็นเวลา 5 ปี ซึ่งต่อมาได้แพ้ความในการยืดอายุสิทธิบัตรทุกกรณียกเว้นซาราเฟ็ม ทำให้ผู้ผลิตยาสามารถผลิตยาสามัญได้เริ่มตั้งแต่ปลายปี 2544^[100]เมื่อสิทธิบัติรของบริษัทหมดอายุ^[101]การแข่งขันจากยาสามัญได้ลดยอดขายฟลูอ็อกเซทีนของบริษัทโดย 70% ภายในสองเดือน^[96]

ในปี 2543 บริษัทลงทุนคาดว่า ยอดขายต่อปีของซาราเฟ็มอาจถึง 250 ล้านเหรียญต่อปี^[102]เมื่อยอดขายถึง 85 ล้านเหรียญต่อปีในปี 2545 บริษัทได้ขายทรัพย์สินเกี่ยวกับยาในราคา 295 ล้านดอลลาร์สหรัฐให้บริษัทอื่นที่ชำนาญในยาโรคผิวหนังและสุขภาพหญิงโดยที่มีแผนกขายติดต่อกับนรีแพทย์โดยตรง ซึ่งนักวิเคราะห์เห็นว่าสมเหตุผลเพราะว่ายอดขายต่อปีไม่สำคัญพอต่อบริษัท Eli Lilly แต่สำคัญพอสำหรับบริษัทอื่น^[103][104]

ถึงกระนั้น การวางตลาดซาราเฟ็มได้ทำชื่อเสียงของบริษัทให้เสียหายเป็นบางส่วนคือ เกณฑ์วินิจฉัยของ PMDD เป็นเรื่องสร้างความขัดแย้งเริ่มตั้งแต่เสนอในปี 2530 และมีเสียงวิพากษ์วิจารณ์ถึงบทบาทของบริษัทในการรักษาเกณฑ์นี้ไว้ในภาคผนวกของหนังสือคู่มือ DSM-IV-TR ปี 2543 ซึ่งบริษัทได้เริ่มเจรจาตั้งแต่ปี 2541^[102]คือบริษัทถูกวิจารณ์ว่า ประดิษฐ์โรคเพื่อจะหารายได้^[102]ไม่พยายามสร้างนวัตกรรม แต่เพียงพยายามรักษารายได้จากยาที่มีอยู่แล้ว^[105]นอกจากนั้นแล้ว FDA และกลุ่มอื่น ๆ ที่สนใจในเรื่องสุขภาพหญิงยังวิจารณ์เรื่องการวางตลาดซาราเฟ็มอย่างดุเดือดเกินไปเมื่อเริ่มโดยโฆษณาทางทีวีแสดงหญิงที่กลุ้มใจถามตัวเองว่าตนมี PMDD หรือไม่^[106]

นักบิน

โดยวันที่ 2 เมษายน 2553 ฟลูอ็อกเซทีนเป็นหนึ่งในยาแก้ซึมเศร้า 4 อย่างที่สำนักงานบริหารการบินแห่งชาติสหรัฐอนุญาตให้นักบินทานได้ ยาอื่นที่อนุญาตรวมทั้ง sertraline, citalopram, และ escitalopram^[107]

ผลต่อสิ่งแวดล้อม

มีงานวิจัยเกี่ยวกับผลที่เป็นไปได้ของยาต่อชีวิตสัตว์ทะเล^[108]

ความรุนแรง

องค์กรต่าง ๆ รวมทั้งสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA)^[109]NICE^[110]หรือวิทยาลัยแพทย์อเมริกัน (ACP)^[111]ไม่ได้กำหนดว่าความรุนแรงเป็นผลข้างเคียงอย่างหนึ่งของยาประเภท SSRIและโดยคล้าย ๆ กัน ทั้งองค์การอนามัยโลกและสมาคมจิตเวชยุโรป (AEP) ไม่ได้กำหนดว่าความรุนแรงเป็นผลข้างเคียง^[112][113]

ดังนั้น งานศึกษาแบบ Case series ในเรื่องนี้ถูกคัดค้านว่ามีปัญหาเรื่อง "confounding by indication" ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่ผู้เขียนแสดงภาวะของโรคว่าเป็นผลของการรักษา^[114]ส่วนงานศึกษาแบบอื่น ๆ รวมทั้งการทดลองทางคลินิกที่สุ่มจัดกลุ่มคนไข้และงานศึกษาแบบสังเกต เสนอว่า ฟลูอ็อกเซทีนและยา SSRI อย่างอื่นอาจช่วยลดแนวโน้มความรุนแรงการทดลองทางคลินิกที่สุ่มจัดกลุ่มคนไข้ที่ทำโดยองค์การกระทรวงสาธารณสุขสหรัฐ (US National Institutes for Mental Health) พบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดความรุนแรงในบ้านของคนติดเหล้าที่ประวัติมีพฤติกรรมเช่นนั้น^[115]ส่วนงานที่สองทำโดยมหาวิทยาลัยชิคาโกพบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดพฤติกรรมก้าวร้าวในคนไข้ที่มีความผิดปกติแบบก้าวร้าวเป็นครั้งคราว^[116]และมีงานทดลองทางคลินิกที่พบว่า ฟลูอ็อกเซทีนลดพฤติกรรมก้าวร้าวในคนไข้ความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบก้ำกึ่ง (BPD)^[117]

ผลงานเหล่านี้มีหลักฐานโดยอ้อมจากงานอื่น ๆ ด้วยที่แสดงว่า ยา SSRI อื่น ๆ ลดความรุนแรงและพฤติกรรมก้าวร้าวได้^{[118][119][120][121]}งานวิจัยหนึ่ง (ของ National Bureau of Economic Research) ที่ตรวจการใช้ยาแก้ซึมเศร้าและอัตราอาชญากรรมในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1990 พบว่า การสั่งยาแก้ซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับอัตราอาชญากรรมรุนแรงที่ลดลง^[122]

แม้จะมีหลักฐานคัดค้านดังที่ว่า แต่จิตแพทย์ชาวอังกฤษ นพ. เดวิด ฮีลลี ที่มหาวิทยาลัยแบงกอร์และกลุ่มปฏิบัติการเพื่อสิทธิคนไข้ ก็ได้รวบรวมกรณีรายงานผู้ป่วยของบุคคลที่ทานยาฟลูอ็อกเซทีนและ SSRI อื่นแล้วทำความรุนแรง^[123][124]แล้วอ้างว่า ยาเหล่านี้มีแนวโน้มทำให้บุคคลบางพวกทำความรุนแรง

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับ ฟลูอ็อกเซทีน

• คณะทำงานจัดทำแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (2010). "แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP)" (PDF). กรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุข.{{cite web}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
• Fluoxetine, from the United States National Library of Medicine's Drug Information Portal
• 25th anniversary of launch of Prozac in the British Journal of Psychiatry