La temporada 2001/2002 debutà al primer equip del Real Sporting de Gijón, club on va jugar dues temporades completes a la Segona divisió de la lliga espanyola. Va cridar l'atenció dels equips de primera marcant 39 gols en 78 partits i el Reial Saragossa el va fitxar a la temporada 2003/2004, i hi va jugar 73 partits, marcant 31 gols en dues temporades, cosa que li va servir per poder debutar com a internacional a la selecció espanyola.
La temporada 2005/2006 va arribar al València CF, equip que per a aconseguir els seus serveis va pagar la clàusula de rescissió del seu contracte, 12 milions d'euros. En la seua primera temporada a l'equip valencianista va complir amb les expectatives generades, ja que va aconseguir marcar 25 gols, quedant segon en el trofeu Pitxitxi a un sol gol de Samuel Eto'o. La gran temporada realitzada el va dur a ser un dels convocats per Luis Aragonés per a participar en el Mundial d'Alemanya amb la selecció espanyola.
Abans que comenci la temporada 2013/14, el FC Barcelona traspassà el jugador asturià a l'Atlètic de Madrid per un cost màxim de 5,1 milions d'euros, repartits en 2,1 milions per la primera temporada, 2 més si el jugador pertany a l'Atlético la temporada 2014/15 i un altre si allarga el seu contracte fins a la 2015/16.[5][7]
Després d'una bona temporada amb l'Atlético, en la qual va guanyar la Lliga i fou finalista de la Champions League, l'1 de juny de 2014 va anunciar que marxava al New York City FC.[8] El 10 de febrer de 2015 esdevenia el primer golejador de la història d'aquest club, en marcar el primer dels dos gols que l'equip marcava en un partit amistós contra el Saint Mirren FC, de la Premier League escocesa.[9]
En el primer partit d'Espanya en el mundial contra Ucraïna Villa va marcar dos gols. En vuitens de final va marcar de nou front a França, equip que va eliminar de la competició a Espanya, aquest estiu guanyà l'Eurocopa amb Espanya i es va convertir amb quatre gols en màxim golejador del torneig.
El 27 de maig de 2013, entrà a la llista de 26 preseleccionats per Vicente del Bosque per disputar la Copa Confederacions 2013,[13][14] i posteriorment el 2 de juny, entrà a la llista definitiva de convocats per aquesta competició.[15]
El 31 de maig de 2014 entrà a la llista de 23 seleccionats per Vicente del Bosque per participar en la Copa del Món de Futbol de 2014; aquesta serà la seva tercera participació en un mundial.[16][17] En cas que la selecció espanyola, la campiona del món del moment, guanyés novament el campionat, cada jugador cobraria una prima de 720.000 euros, la més alta de la història, 120.000 euros més que l'any anterior.[18]